Zeldzame vormen van leukemie.

25-01-2014 21:43
 

 

Leukemie is een zeldzaam voorkomende aandoening. Maar sommige vormen van leukemie komen relatief vaker voor dan andere. In deze rubriek besteden we aandacht aan de vormen van leukemie, die niet uitgebreid elders op de site aan de orde komen.

Belangrijk is te beseffen, dat naarmate een ziekte minder vaak voorkomt, de informatie daarover meestal ook zeer beperkt is. Het doen van goed en betrouwbaar wetenschappelijk onderzoek naar die ziekte is vaak onmogelijk door de kleine aantallen patiënten.

Voor de volledigheid staan ALL, AML, CLL, CML, HCL en MDS hieronder wel vermeld, met een link naar de pagina elders op de website.



Leukemie



Stamcellen in het beenmerg vermenigvuldigen zich en rijpen uit tot functionerende "volwassen" bloedcellen.
Dat gebeurt via 2 wegen: de lymfoïde reeks en de myeloïde reeks.
De lymfoïde reeks zorgt voor aanmaak van B-, T- en NK-lymfocyten en plasmacellen
De myeloïde reeks zorgt voor de aanmaak van verschillende typen granulocyten, bloedplaatjes en rode bloedcellen.
Stoornissen bij de deling en uitrijping leiden tot enorme toename van onrijpe cellen (bv. AML, ALL en CML), van rijpe cellen (bv. CLL) of tot tekorten (bv. MDS).

 

Acute promyelocyten leukemie (APL)


Acute promyelocyten leukemie (APL) wordt ook wel acute myeloïde leukemie met translocatie t(15;17) genoemd. Het is een vorm van acute leukemie met een veel betere geneeskans. In Nederland is APL zeldzaam, circa 5 tot 8 procent van alle acute myeloïde leukemieën. In Zuid-Europa komt deze leukemie vaker voor. Vandaar dat de behandelingsresultaten vooral van Spaanse en Italiaanse onderzoeksgroepen komen. Vaak kan de diagnose snel gesteld worden, omdat de bloed- en beenmergpreparaten zeer kenmerkend zijn met een beeld van veel promyelocyten met insluitsels: auerstaven in grote aantallen, die er als ‘takkenbossen’ uitzien (zie foto). Er zijn afwijkende vormen van promyelocytenleukemie, maar ook die kunnen door een ervaren laboratorium goed herkend worden.


 

In acute promyelocytenleukemie is een specifieke afwijking aanwezig (een uitwisseling van twee stukjes chromosoom tussen chromosoom 15 en 17) waardoor de cellen niet verder kunnen uitrijpen. Ze blijven als het ware hangen in het stadium van de promyelocyt, dat wil zeggen tussen een onrijpe cel (de myeloblast) en de rijpe granulocyt. Bij deze chromosoomtranslocatie is onder meer een receptor van vitamine A (RAR-alpha, de retinoic acid receptor alpha) betrokken. Door deze cellen te behandelen met zeer hoge doses van een afgeleide van vitamine A (ATRA, afgeleid van all-transretinoic acid), worden de cellen geforceerd uitgerijpt en gaan ze uiteindelijk dood.

Patiënten met een acute promyelocytenleukemie kunnen zich net zo presenteren als patiënten met een ‘gewone’ acute myeloïde leukemie, zoals hierboven beschreven. Een extra kenmerk is echter dat patiënten soms ernstige stollingsproblemen kunnen hebben, waardoor levensgevaarlijke bloedingen kunnen ontstaan. Deze bloedingen worden waarschijnlijk veroorzaakt door stoffen die uit de kwaardaardige promyelocyten vrijkomen. Ook in het begin van de behandeling bestaat een verhoogd risico op bloedingen wanneer de cellen doodgaan.

De behandeling van patiënten met een acute promyelocytenleukemie dient snel te beginnen, hoe eerder hoe liever. De behandeling volgt hetzelfde principe als de behandeling van patiënten met een ‘gewone’ acute myeloïde leukemie en zal bestaan uit een aantal opeenvolgende kuren.


In meerdere zaken echter wijkt de behandeling af:  

  • De chemotherapie is bij de eerste kuren minder zwaar.
  • Aan de behandeling wordt van meet af aan ATRA (Vesanoid) toegevoegd
  • Vrijwel alle patiënten zullen na afloop van enkele kuren nog een onderhoudsbehandeling krijgen van enkele jaren met een combinatie van lichte chemotherapie (mercaptopurine en methotrexaattabletten) en ATRA.
  • Gezien de uitstekende prognose zal er in principe geen stamceltransplantatie nodig zijn.


De overlevingskansen van acute promyelocytenleukemie zijn uitstekend. Afhankelijk van enkele risicofactoren, die voornamelijk bepaald worden door het aantal witte bloedcellen (leukocyten) en de bloedplaatjes bij de start van de ziekte, varieert de geneeskans van boven de 75 tot zelfs 100 procent. Het merendeel van de patiënten zal na afloop van de eerste kuren zijn of haar werkzaamheden kunnen hervatten, ook tijdens de onderhoudsbehandeling. Ook wanneer ondanks alles weer ziekteactiviteit ontstaat (recidief van de ziekte), is er een tweede grote kans op genezing door toevoeging van andere nieuwe medicijnen en eventueel stamceltransplantatie.


 


Acute megakaryoblasten leukemie:

Dit is een vorm van leukemie waarbij de meerderheid van de blasten megakaryoblasten zijn. Er is dus enige uitrijping. In de FAB-classificatie wordt het geclassificeerd als M7.

De FAB classificatie is een classificatie, opgezet in de jaren 80 van de vorige eeuw, van acute myeloïde leukemie opgezet door Franse, Amerikaanse en Britse artsen.

Deze categorie van AML heeft 30% of meer blasten in het beenmerg, de blasten hebben kenmerken van megakaryocyten. Blasten zijn de jongste voorlopercellen van de bloedcellen in de bloedsomloop.


Voorkomen:


Van alle vormen van acute myeloïde leukemie is AML M7 bij kinderen 10%. Bij volwassenen vormt het 5% van alle AML gevallen. De gemiddelde leeftijd is 57 jaar en 59% heeft een eerdere hematologische ziekte gehad.

Bij kinderen met het syndroom van Down is het risico op AML M7 150* zo groot als niet Down syndroom kinderen. In de eerste drie levensjaren is acute megakaryoblasten leukemie het meest algemene type leukemie bij patiëntjes met het syndroom van Down.

Oorzaken:


AML M7 is geassocieerd met bepaalde afwijkingen in chromosomen. Het risico op het krijgen van deze vorm van AML is verhoogd bij mensen met het syndroom van Down. De afwijkingen betreffen Gedeeltelijke trisomie 19 (driemaal voorkomen van chromosoom 19). Ook een translocatie t(1;22) komt regelmatig voor bij AML M7, waardoor een fusiegen ontstaat, dat de deling in stand houdt.

Klachten en symptomen:


Bij volwassenen is er een tekort aan alle bloedcellen. Dit heeft tot gevolg dat de patiënt

• Bleek ziet en gauw moe is,

• Vaak infecties heeft,

• Makkelijk bloedt.

De verklaring hiervoor is dat er een tekort is aan normale rijpe rode bloedcellen, witte bloedcellen en bloedplaatjes.

Er zijn weinig blasten het bloed en er zijn myelofibrose verschijnselen (beenmerg is moeilijk te verkrijgen). Er is geen lymfadenopathie (=vergrote lymfeklieren) en hepatosplenomegalie (=vergrote lever en milt). De reactie op chemotherapie is slecht en het klinisch verloop is kort.

Bij kinderen wordt hetzelfde gevonden maar het verloop is variabel vooral bij hele jonge kinderen. Een teveel aan witte bloedcellen kan gevonden worden evenals vergroting van bepaalde organen.


Onderzoek en diagnose:


Er wordt een tekort aan alle bloedcellen gevonden. De witte bloedcellen vertonen positiviteit voor CD33, CD13, CD41 en CD61. Cytogenetisch onderzoek laat soms een t(1;21) translocatie zien. Er worden ook zogenaamde cytochemische kleuringen uitgevoerd. De megakaryoblasten zijn negatief voor myeloperoxydase en Sudan black B.

Andere kleuringen als de naftylesterase en de PAS kleuring laten een variabel patroon zien.

Behandeling:


De ziekte is moeilijk te behandelen. Er wordt gewerkt met zware chemotherapie bestaande uit cytarabine, een anthracycline als daunorubicine, idarubicine of mitoxantron en etoposide. Later kan daar ook nog 6-thioguanine en dexamethason aan toegevoegd worden. Als de ziekte hierdoor in een remissie komt, kan een stamceltransplantatie overwogen worden.

Vooruitzichten:


Het vooruitzicht hangt af van de oorzaak.

Complete remissie en lange tijd overleven komen meer voor bij kinderen dan bij volwassenen.

Een derde van de gevallen bij kinderen heeft een t(1;22) translocatie. In deze gevallen is het vooruitzicht slecht.

Ook een derde van de gevallen hangt samen met het syndroom van Down. Deze gevallen hebben een redelijk vooruitzicht.

Het laatste derde deel van de gevallen is heterogeen. Er is een slecht vooruitzicht.

 


CMML

CMML staat voor chronische myelomonocytenleukemie. Deze ziekte is een van de aandoeningen die wordt ingedeeld bij MDS/MPN (myelodysplastische syndromen-myeloproliferatieve aandoeningen). De oorzaak is onbekend. Patiënten met CMML hebben veel te veel monocyten (=monocytosis) in hun bloed. Monocyten zijn witte bloedcellen, die een rol spelen in de afweer. Ze kunnen allerlei lichaamsvreemde stoffen in zich opnemen en deze verteren (dat heet fagocytose).

Klachten bij CMML

Bij de diagnose hebben sommige patiënten nog helemaal geen klachten. Andere patiënten trekken wel met klachten aan de bel. Die klachten hangen vaak samen met bloedarmoede of een tekort aan witte bloedlichaampjes of bloedplaatjes.
Voorbeelden van deze klachten zijn:


- vermoeidheid en zwakte
- gewichtsverlies zonder duidelijke oorzaak
- korts en nachtzweten
- blauwe plekken en bloedingen
- vaak infecties

Let op: deze klachten komen niet alleen voor bij CMML. Ook bij andere ziektes.

 

Komt CMML vaak voor?

Precieze cijfers over het voorkomen van CMML in Nederland zijn (nog) niet beschikbaar.
Naar schatting gaat het om ongeveer 60 nieuwe patiënten per jaar. Iets meer mannen dan vrouwen. Het is een ziekte die vooral bij ouderen voorkomt. Gemiddelde leeftijd bij diagnose is ongeveer 70 jaar.

 

Onderzoek en diagnose

Behalve lichamelijk onderzoek is vooral bloed- en beenmergonderzoek van belang voor het stellen van de juiste diagnose.
Kenmerkend voor CMML zijn:
- toename van het aantal monocyten in het bloed en in het beenmerg
- minder dan 20% blasten in bloed en beenmerg
- in ca 30% van de gevallen zijn er chromosoomafwijkingen. Monosomie 7 (verlies van een van de twee chromosomen 7) en trisomie 8 (een extra chromosoom 8) zkoen het vaakst voor. Een zeldzame afwijking, translocatie t(5;12) waarbij PDGFR-β and TEL genen zijn betrokken, heeft gevolgen voor de behandeling.
 

Vooruitzichten

De vooruitzichten voor patiënten met CMML zijn gemiddeld slechter dan die voor patiënten met MDS.
15-30% van de patienten met CMML krijgt na verloop van tijd een acute myeloïde leukemie.
De mediane overleving is ongeveer 20 maanden. Dat wil zeggen, dat 20 maanden na het stellen van de diagnose de helft van de patiënten nog in leven is. Sommige leven nog langer dan 5 jaar.
En vergelijkbare aandoening komt ook voor bij jonge kinderen (tot ca 6 jaar): juveniele myelomonocytenleukemie (JMML)

 

Behandeling CMML

Er is geen standaard behandeling. De behandeling zal afhankelijk zijn van de ernst van de aandoening op het moment van diagnose, de conditie en de leeftijd van de patiënt, bijkomende ziektes etc.
Overleg met uw hematoloog over eventuele verwijzing naar een hematoloog met ervaring met CMML.
Behandelingen die gegeven kunnen worden: chemotherapie (cytarabine, etoposide, hydroxyurea, azacytidine, decitabine) , soms stamceltransplantatie (jonge, verder gezonde patiënten).
De kleine groep patiënten met afwijkingen in de PDGFR-β and TEL genen kunnen baat hebben bij een behandeling met imatinib (Glivec).
Patiënten met CMML kunnen soms meedoen aan onderzoeken naar nieuwe behandelmethoden voor MDS.
Alle klinische trials (voor CMML-patiënten) zijn te vinden op ClinicalTrials.gov (type "CMML" in het zoekvak)


 


Juveniele* myelomonocytaire leukemie:

Dit is een ernstige vorm van chronische leukemie (bloedkanker) die vooral kinderen tot 4 jaar treft. De gemiddelde leeftijd bij diagnose is 2 jaar. De Wereldgezondheidsorganisatie heeft JMML ondergebracht in de categorie van myelodysplastische en myeloproliferatieve afwijkingen. De naam JMML omvat alle diagnoses die voordien verwezen naar Juveniele Chronische Myeloïde Leukemie (JCML), Chronische MyeloMonocytaire Leukemie bij kinderen en Infantiele Monosomie 7 syndroom.

Voorkomen

JMML vertegenwoordigt 1-2% van alle leukemiediagnoses per jaar; in de Verenigde Staten wordt deze diagnose circa 25 tot 50 keer per jaar gesteld. Dit komt neer op ca. één geval per miljoen kinderen per jaar.

Oorzaak



Er zijn geen omgevingsfactoren bekend die JMML bevorderen. Aangezien ongeveer 10% van de kinderen de diagnose krijgt voordat ze 3 maanden oud zijn, wordt verondersteld dat erfelijkheid een belangrijke rol speelt.

Genetica Ongeveer 80% van de JMML-patiënten heeft een genetische afwijking in de leukemiecellen die in laboratoriumtesten kan worden vastgesteld:



  • 15-20% van de patiënten heeft een mutatie in het neurofibromatosis-1 gen (NF1)
  • 25% van de patiënten heeft een mutatie in één van de proto-oncogenen die coderen voor RAS- eiwitten.
  • 35% van de patiënten heeft een mutatie in het PTPN11 gen.


Symptomen  

De volgende symptomen komen voor en kunnen ervoor zorgen dat ouders worden gealarmeerd en artsen gaan testen op JMML. Kinderen met JMML kunnen meerdere van deze symptomen in wisselende combinaties vertonen:

 

  • Bleekheid
  • Koorts
  • Frequente infecties
  • Spontane bloedingen
  • Hoesten
  • Te geringe gewichtstoename
  • Maculopapula (verkleurde platte, of kleine en verheven huidvlekjes, zonder etterig te zijn), vaak rode huiduitslag.
  • Lymfadenopathie (vergrote lymfeknopen)
  • Matige hepatomegalie (vergrote lever)
  • Uitgesproken splenomegalie (vergrote milt)
  • Leukocytose (hoog aantal witte bloedcellen in het bloed)
  • Sterk uitgesproken monocytose (hoog aantal monocyten, type witte bloedcellen)
  • Anemie (bloedarmoede, laag aantal rode bloedcellen)
  • Thrombocytopenie (laag aantal bloedplaatjes).


De hierboven genoemde symptomen zijn tamelijk algemeen en kunnen wijzen op leukemie. De hieronderstaande symptomen zijn meer specifiek voor JMML.

Kinderen met JMML en Neurofibromatose-1 (NF1) (ca. 14% van de kinderen met JMML testen tevens positief op NF1, terwijl tot 30% een NF1 mutatie vertonen) kunnen tevens de volgende met NF1 geassocieerde symptomen vertonen :

 

  • 6 of meer café-au-lait huidvlekjes
  • 2 of meer neurofibromen (erwtvormige knobbeltjes van niet-oncologische aard onder de huid)
  • Meervormige neurofibromen (groter plekken op de huid die gezwollen lijken)
  • Opticusglioom (een tumor op de oogzenuw die het zicht aantast)
  • Wratjes onder de armen of in de oksels
  • 2 of meer Lisch nodulen (kleine beige of bruine vlekjes in de iris)
  • Diverse botmisvormingen inclusief gebogen been onder de knie, scoliose (vervorming van de ruggengraat), of geringere botdichtheid


In het algemeen hebben kinderen met een NF1-afwijking een verhoogde kans op de ontwikkeling van JMML.

Kinderen met JMML en het syndroom van Noonan kunnen tevens de volgende symptomen vertonen:  

  • Aangeboren hartdefecten, in het bijzonder pulmonale stenose (een vernauwing van de slagader die bloed van het hart naar de longen brengt)
  • Niet ingedaalde testikels bij jongens
  • Lage haarlijn in de nek
  • Wijd uit elkaar staande ogen
  • Ruitvormige wenkbrauwen
  • Laagingeplante oren, achterwaarts gedraaid en met een dikke rand
  • Diepgegroefd filtrum (verticale sleuf in de bovenlip)
  • Leerachterstand


Diagnose

Alle drie onderstaande criteria moeten aanwezig zijn voor de diagnose:  

  • Geen Philadelphia-chromosoom of BCR/ABL fusiegen.
  • Perifeer bloed: monocyten meer dan 1 miljard per liter.
  • Minder dan 20% blasten (inclusief promonocyten) in het bloed en beenmerg (normaal telt het bloed geen en het beenmerg minder dan 2% blasten). Blasten zijn de jongste voorlopers van bloedcellen.



Twee of meer van de onderstaande criteria:

 

  • Hemoglobine F is verhoogd voor de leeftijd.
  • Onrijpe granulocyten en kernhoudende rode bloedcellen in het perifere bloed.
  • Witte bloedcellen meer dan 1 miljard per liter.
  • Klonale chromosomale afwijkingen (bijvoorbeeld Monosomie 7).
  • Granulocyten-macrofagenkoloniestimulerende factoren (GM-CSF): hypersensitiviteit van myeloïde voorlopercellen in vitro. In vitro wil zeggen dat dit bepaald wordt buiten het lichaam, in een reageerbuisje.

Deze criteria worden geïdentificeerd door bloed- en beenmergtesten.

Bloedtesten



Een gecombineerde bloedceltelling wordt uitgevoerd op een kind verdacht van JMML en verder tijdens de gehele behandeling en herstel van het met JMML gediagnosticeerde kind.

Behandeling

Er is geen internationaal geaccepteerd behandelprotocol voor JMML. Momenteel zijn er twee klinische behandelprotocollen die worden gehanteerd bij de bestudering van JMML en die over het algemeen bewezen verbeteringen aandragen bij de handeling van de patiënten.


Ze zijn geografisch op te delen:  


  • Noord-Amerika: The Children's Oncology Group (COG) JMML Study
  • Europa: The European Working Group for Myelodysplastic Syndromes (EWOG-MDS) JMML Study
  • Andere klinische testen voor patiënten met JMML worden beschreven op de NIH Clinical Trial website (www.nih.gov).



Splenectomie

De theorie achter splenectomie (verwijdering van de milt) is dat de milt in het geval van JMML fungeert als een val voor leukemische cellen. Dit Leidt ertoe dat de milt groeit. De vrees bestaat dat de milt een schuilplaats vormt voor slapende leukemiecellen. Bestraling en chemotherapie zullen eerder de actieve leukemiecellen dan de slapende aanvallen. Als de milt niet wordt verwijderd kan deze als schuilplaats dienen voor JMML cellen. Dit kan de oorzaak zijn van een latere relaps. De impact van splenectomie bij post-transplantatie relaps, is onbekend. De COG JMML studie beschrijft een splenectomie als standaardbehandeling voor alle klinisch stabiele patiënten. De EWOG-MDS JMML studie laat het aan de behandelend arts over om al dan niet over te gaan tot een splenectomie. Over het algemeen wordt de milt voorafgaand aan een stamceltransplantatie verwijderd. Wanneer een splenectomie wordt gepland, wordt geadviseerd om JMML-patiënten te laten vaccineren tegen Streptococcus pneumoniae en tegen Haemophilus influenza voorafgaand aan de procedure. Volgend op splenectomie kan een dagelijkse dosis penicilline worden toegediend tegen die infecties waartegen normaal gesproken de milt zou beschermen. Deze dagelijkse preventieve behandeling wordt normalerwijze aangehouden tot de patiënt volwassen is geworden. Chemotherapie Over het belang van chemotherapie tegen JMML voorafgaand aan een stamceltransplantatie is nog onvoldoende bekend. Van chemotherapie als zelfstandige therapie is bewezen dat deze geen langetermijngenezing bewerkstelligt.  


  • Laaggedoseerde conventionele chemotherapie: Studies tonen geen invloed van laaggedoseerde conventionele chemotherapie op de overlevingsduur van JMML-patiënten. Sommige combinaties van 6 mercaptopurine met andere chemotherapie resulteerden in een vermindering van de orgaangrootte en een normalisatie van het bloedplaatjes en witte bloedcellen.
  • Intensieve chemotherapie: Een volledige genezing van JMML is niet mogelijk door middel van een intensieve chemotherapie. Desalniettemin wordt er toch soms gebruik van gemaakt op een beperkt aantal patiënten met niet-agressieve ziekteverschijnselen. Hun conditie verbetert hierdoor enigszins. De COG JMML studie voorziet twee cycli van fludarabine en cytarabine gedurende vijf opeenvolgende dagen, tegelijk met en gevolgd door 13-cis retinoic acid (vitamine A zuur). De EWOG-MDS JMML studie daarentegen raad intensieve chemotherapie af vóór de stamceltransplantatie.
  • 13-cis Retinoic acid (commerciële naam: Accutane): In het laboratorium heeft 13-cis-retinoic acid een bewezen werking die de groei van JMML-cellen verhindert. De COG JMML studie voorziet hiervoor standaard in de behandeling de toediening van 13-cis-retinoic acid in zijn protocol. Toch blijft de therapeutische waarde voor JMML controversieel.


Bestraling/Radiotherapie

Bestraling van de milt resulteert in het algemeen niet in een afname van de miltgrootte of een vermindering van de noodzaak van transplantatie van bloedplaatjes. Stamceltransplantatie De enige behandeling die tot op heden resulteert in de genezing van JMML is een stamceltransplantatie (vroeger beenmergtransplantatie genoemd); hierbij is er een overlevingskans van ca. 50% en dus een risico op terugkeer van de leukemie (relaps) van ca. 50%. Over het algemeen bevelen klinische onderzoekers een stamceltransplantatie zo snel mogelijk na de diagnose aan. Hoe jonger de patiënt, hoe groter de kans op genezing.  


  • Donor: Er zijn drie mogelijke donortypes. Transplantaties van een gematchte familiaire donor (MFD), van een gematchte niet-familiaire donor (MUD) en een gematchte niet-familiaire navelstrengbloed donor tonen een gelijke kans op het terugkeren van de symptomen. Wel ziet men een hogere sterfte door transplantatie-gerelateerde infecties bij MUD. Bij een MUD-transplantatie worden medicijnen gegeven ter bescherming tegen afstotingsverschijnselen (graft tegen gastheer ziekte, GvHD). Bij JMML patiënten waar geen MFD-transplantatie mogelijk is, wordt standaard een MUD-transplantatie uitgevoerd omwille van de lage overlevingskans wanneer geen transplantatie gedaan wordt.
  • Behandelingsregime: De COG JMML studie voorziet 8 behandelingen van een totale lichaamsbestraling (TLB) en evenveel doses van cyclophosphamide om het lichaam voor te bereiden op een stamceltransplantatie. Het gebruik van TLB is controversieel, omdat het mogelijke oorzaak is van latere complicaties zoals tragere groei, steriliteit, leerachterstand, secundaire kankers en de vaststelling dat bestraling een verwoestend effect kan hebben op zeer jonge kinderen. Desalniettemin wordt het in de studie gebruikt vanuit de bezorgdheid dat chemotherapie alleen niet voldoende is om slapende JMML cellen te doden. De EWOG-MDS JMML studie voorziet een behandeling met busulfan in plaats van een TLB. Zij stelden vast dat busulfan effectiever was dan TLB. De EWOG-MDS studie voorziet ook een toediening van cyclophosphamide en melfalan in het behandelingsregime.
  • Graft versus leukemie: Graft versus leukemie wordt een belangrijke rol toebedeeld in de genezing van JMML. Gewoonlijk wordt dit vastgesteld doordat een zekere acute of chronische vorm van Grafst versus gastheer (GvHD) optreedt na de transplantatie. Er is bewijs dat dergelijk beperkt voorkomen van GvHD gelinkt kan worden aan een mindere kans op relaps van de patiënt. Een uiterst zorgvuldig gebruik van immuunonderdrukkende medicijnen bij de controle van GvHD is essentieel bij JMML. Belangrijke opmerking is dat kinderen die lage doses profylaxis tegen GvHD ontvangen een lagere kans op relaps hebben.
  • Herval (relaps): Na een stamceltransplantatie loopt de kans op relaps voor kinderen met JMML op tot ca. 50%. Relaps gebeurt meestal binnen enkele maanden na een transplantatie, waarbij het risico op herval substantieel daalt één jaar na de transplantatie. Een significant aantal van de JMML patiënten heeft een totale genezing na een tweede stamceltransplantatie, zodat een bijkomende therapie steeds dient overwogen te worden in geval van herval.


Vooruitzichten

De prognose (= vooruitzichten), verwijst naar hoe goed de patiënt reageert op een behandeling gebaseerd op de individuele karakteristieken bij de diagnose. Bij JMML worden drie karakteristieken geïdentificeerd als significant bij de prognose van patiënten:  

Karakteristiek

 
Waarde die een gunstiger prognose geeft

 
Geslacht

 
Mannelijk

 
Leeftijd bij diagnose

 
Minder dan 2 jaar oud

 
Overige voorwaarden

 
Diagnose van het syndroom van Noonan

 


Zonder behandeling is de overlevingsgraad van kinderen met JMML ongeveer 5%. Alleen een stamceltransplantatie geeft kans op een succesvolle genezing. Met een stamceltransplantatie toont recent onderzoek een overlevingsgraad van ca. 50% aan. Herval is een ernstige gevaar voor kinderen met JMML. De kans erop wordt geschat op 50%. Veel patiënten genezen echter na een tweede stamceltransplantatie.
 


 


Myelofibrose (MF):

Myelofibrose is één van de myeloproliferatieve ziekten waarbij een woekering (proliferatie, neoplasma) in het beenmerg (myelum) aanwezig is, waardoor er bindweefsel (fibrose) in het beenmerg ontstaat.

Een myeloproliferatieve ziekte is een woekering van stamcellen van het beenmerg, leidend tot het ontstaan van uiteenlopende ziektebeelden zoals myelofibrose, trombocytemie, polycytemie, leukemieën en vele andere



Voorkomen

Myelofibrose is een zeldzame bloedziekte en komt volgens schatting voor bij ongeveer 0,5 tot 2,5 per 100.000 mensen. Hoewel MF meer voor komt bij oudere patiënten, kunnen ook jongere patiënten deze ziekte ontwikkelen. De gemiddelde leeftijd bij de diagnosestelling is ongeveer 65 jaar. Ongeveer 20% tot 25% van de patiënten is jonger dan 55 jaar en 10% van de patiënten is jonger dan 45 jaar.


Oorzaak



De oorzaak van myelofibrose is onbekend. Daarom noemt men het ook wel primaire myelofibrose of idiopatische (=van onbekende oorsprong) myelofibrose (IMF). De naam myelofibrose (MF) is eigenlijk niet juist omdat MF het gevolg is van myeloïde metaplasie van onbekende oorsprong. Myeloïde metaplasie betekent ombouw van het normale beenmerg door woekering van de witte bloedcelaanmaak en abnormale bloedplaatjesaanmaak in het beenmerg. Hierdoor wordt de de rode bloedcelaanmaak verdrongen. MF en IMF worden door elkaar gebruikt voor één en dezelfde chronische myeloproliferatieve ziekte.
Ondanks de niet zo handige benaming hanteren we in deze brochure de naam MF.

Myelofibrose. (MF) is een sterke woekering in het beenmerg met gevolgen voor de aanmaak van de leukocyten en de trombocyten. In de beginfase van MF is er meestal een sterk verhoogd aantal trombocyten (trombocytemie) zonder fibrose (bindweefsel) in het beenmerg. Deze beginfase van MF is pas recent ontdekt en wordt dan ook wel prefibrotische MF genoemd.
De beginnende en vroege stadia van MF gaan langzaam over in de welbekende klassieke myelofibrose (MF), waarbij de bloedcelaanmaak in het beenmerg langzamerhand wordt vervangen door bindweefsel en waarbij de milt langzaam sterk in grootte toeneemt.
De klassieke MF gaat gepaard met bloedarmoede, een vergrote milt doordat de bloedaanmaak zich deels naar de milt heeft verplaatst, een verhoogd LDH (een bepaald enzym in het bloed), met leuko-erytroblastose (veel onrijpe witte en rode bloedcellen) en traandruppelcellen in het bloed. Traandruppelcellen zijn rode bloedcellen met een afwijkende vorm, die zeer kenmerkend zijn voor de klassieke en de gevorderde stadia van MF.

De myelofibrose is langzaam progressief en verdringt de bloedaanmaak in het beenmerg wat leidt tot bloedarmoede (anemie) en tot een tekort aan bloedplaatjes. De langzaam progressieve miltvergroting draagt bij tot verdere bloedarmoede (anemie) en een tekort aan bloedplaatjes (trombocytopenie) door stapeling van rode bloedcellen en bloedplaatjes in de sterk vergrote milt.


Symptomen MF


Patiënten in de beginfase van MF hebben meestal weinig of geen symptomen. In de beginfase van MF is vaak een overmaat aan bloedplaatjes aanwezig. Bovendien hebben de bloedplaatjes van patiënten met een myeloproliferatieve ziekte vaak een grotere kleefkracht, waardoor sneller samenklontering van bloedplaatjes ontstaat dan bij gezonde mensen. Hierdoor kunnen circulatiestoornissen als gevolg van het hoge aantal trombocyten in de kleine bloedvaten optreden en allerlei algemene klachten en symptomen veroorzaken zoals dat het geval is bij essentiële trombocytemie (ET). Bij een bloedplaatjesaantal van 400 - 1000 heb je meer kans op circulatiestoornissen en trombose in de kleine bloedvaten. Is het bloedplaatjesaantal > 1000, dan neemt de kans op bloedingen toe.


Onderzoek en diagnose MF

Voor het stellen van de diagnose MF moet het volgende gedaan worden:



  • zorgvuldige registratie van klachten en symptomen
  • bloedafname uit de ader in de elleboogholte voor gericht laboratoriumonderzoek
  • beenmergpunctie onder plaatselijke verdoving uit de bekkenkam
  • een beenmergbiopsie uit de bekkenkam


De vroege kenmerken van een beginnende myelofibrose kunnen lijken op de ziekte essentiële trombocytemie (ET). Een juiste beoordeling van het beenmergbiopt aan de hand van recent ontwikkelde nieuwe criteria kunnen ervoor zorgen dat een echte ET goed onderscheiden kan worden van een beginnende MF.

Kenmerkend voor de klassieke MF is dat bij een beenmergpunctie de beenmergcellen moeilijk of niet op te zuigen zijn met een spuit. Dit verschijnsel wordt “dry tap” genoemd. De beenmergcellen zitten vast in het toegenomen bindweefsel van het beenmerg. Vaak wordt een echo of scan van de buik gemaakt om te kijken of de lever en milt vergroot zijn.

Bij ongeveer 50% van de MF patiënten is de JAK2 genmutatie aanwezig. Een JAK2 test kan zinvol zijn voor nadere classificatie en behandeling.


Behandeling MF


De behandeling is per patiënt verschillend. Aanvankelijk is er vaak een afwachtend beleid. Men houdt de patiënt goed in de gaten door regelmatig bloedcontroles uit te voeren. De behandelend specialist, die een volledig overzicht van de patiënt en zijn persoonlijke situatie heeft, zal daarop zijn behandeling afstemmen afhankelijk van het stadium van de MF.


Behandeling van een beginnende MF en een zich ontwikkelende klassieke MF:


Hydrea, interferon en soms ook anagrelide komen in aanmerking als de MF zich nog bevindt in de vroege celrijke stadia van MF (wanneer geen of zeer geringe fibrose aanwezig is) en waarbij alleen de bloedplaatjes sterk aan het woekeren zijn, de witte bloedcellen niet of slechts gering zijn toegenomen en waarbij de rode bloedcelaanmaak nog niet in de verdrukking is gekomen. Bij een te hoog aantal witte bloedcellen en/of bloedplaatjes is het wenselijk medicijnen te nemen om te proberen progressie en complicaties te vermijden. Interferon en Hydrea kunnen de trombocytemie bestrijden, miltvergroting tegengaan of de miltgrootte verkleinen.

Er worden op dit moment nieuwe medicijnen uitgeprobeerd in studieverband. Dit zijn de RESUME studie waarin pomalidomide getest wordt en de CUP / EAP studie waarin ruxolitinib getest wordt. Ruxolitinib is een remmer van de JAK2 mutatie. Of een patiënt voor deze nieuwe mogelijkheden in aanmerking komt moet overlegd worden met de behandelend arts.

Chlorambucil en radioactief fosfor oftewel 32P zijn verouderde middelen en niet meer gewenst vanwege de sterk verhoogde kans op leukemie.


Bij behandeling van bloedarmoede (anemie) kan men ook gebruikmaken van:  

  • De combinatietherapie van thalidomide en prednison kan een (beginnende) bloedarmoede tegengaan en de milt verkleinen. Bij diverse mensen, die al bloedtransfusieafhankelijk waren, zijn door deze combinatietherapie de bloedwaarden zo gaan stijgen dat bloedtransfusies niet meer nodig zijn.
  • Androgenen (oxymethalon, danazol) en corticosteroïden (prednison)
  • EPO (procrit of epogen) om de bloedaanmaak van rode bloedcellen te stimuleren
  • Bloedtransfusie wordt gegeven, wanneer de Hb waarden onacceptabel laag worden. Er zijn verschillende transfusies mogelijk. Men kan bijvoorbeeld ook een transfusie geven met enkel bloedplaatjes voor de bestrijding van bloedingsverschijnselen wanneer het trombocytenaantal te laag is.
  • Foliumzuur kan ook voorgeschreven worden om de productie van de rode bloedcellen te stimuleren



Behandeling van een (te) grote milt:

Als een vergrote milt zodanige bezwaren (zie hieronder) oplevert, dat de patiënt er alleen maar last van heeft kan overwogen worden om deze chirurgisch te verwijderen. Men noemt dit splenectomie. Goed overleg met de behandelend arts is belangrijk.


Redenen om een sterk vergrote milt te verwijderen zijn:  

  • Symptomen van een sterk vergrote milt, waarbij behandeling met interferon of Hydrea niet meer helpt
  • Ernstige klachten en bezwaren van een sterk vergrote milt
  • Transfusienoodzakelijke bloedarmoede of een ernstig bloedplaatjestekort (trombocytopenie)
  • Toenemende klachten van een sterk vergrote milt met vermoeidheid, kortademigheid (zonder inspanning), nachtzweet en vermagering
  • De kans van overleven of overlijden rond en na de miltverwijdering is respectievelijk 91% en 9%
  • Na de miltverwijdering is de kans op sterke toename van het aantal trombocyten (trombocytemie) 22%, op leververgroting 16% en acute leukemie 16%
  • De overleving van MF patiënten na een geslaagde miltverwijdering is vele maanden tot meerdere jaren


Myelofibrose is te genezen door een succesvolle stamceltransplantatie met gebruik van stamcellen uit het beenmerg van een gezonde donor (meestal broer of zus) met een kans op overlijden ten gevolge van complicaties van ongeveer 20 - 40% in het eerste jaar. Na 5 jaar overleeft een groot deel van de overige patiënten met een klassieke MF. Een nieuwere vorm van stamceltransplantatie, die minder intensief is en daardoor met minder complicaties gepaard gaat, is veelbelovend. Gezien de kans op complicaties is een zorgvuldige selectie van patiënten noodzakelijk. Patiënten met een vroege MF, met geen of slechts geringe bloedarmoede, miltvergroting en leuko-erytroblastose, hebben een levensverwachting van meer dan 10 jaar. Zij komen vooralsnog niet in aanmerking voor stamceltransplantatie. Allogene beenmerg-/stamceltransplantatie bij patiënten met een klassieke MF en een gemiddelde overlevingskans van rond de 5 jaar of korter (zie tabel 2), met name als ze jonger zijn dan 50 – 55 jaar, is een optie indien een geschikte donor aanwezig is.

Het ondergaan van een allogene beenmerg-/stamceltransplantatie vergt een zorgvuldige afweging. De risico’s van een transplantatie moeten afgewogen worden tegen de nog te verwachten levensduur. Overleg over het al dan niet doen van een stamceltransplantatie met de behandelend arts is van groot belang.


Chronische neutrofielen leukemie:


Dit ziektebeeld lijkt sterk op een chronische myeloïde leukemie, maar is het niet. Een essentieel verschil is de afwezigheid van het Philadelphia chromosoom. Dat betekent dat ook de doelgerichte therapie, met behulp van tyrosinekinase remmers, die voor chronische myeloïde leukemie mogelijk is, bij chronische neutrofielen leukemie niet werkt.
 

chronische neutrofielen leukemie (CNL) is een zeldzame myeloproliferatieve ziekte waarbij een blijvend hoog aantal neutrofiele granulocyten in de bledsomloop bestaat. Daarnaast is er in het beenmerg sprake van overmatige vorming van myeloïde cellen, vergrote lever en milt en afwezigheid van het Philadelphiachromosoom of het BCR/ABL fusiegen.


Voorkomen


Zoals gezegd, is het een zeldzame ziekte, in de V.S. minder dan 100 gevallen. De verhouding man/vrouw is gelijk en komt hoofdzakelijk voor bij oudere volwassenen.


Oorzaak


De oorzaak van het ontstaan van chronische neutrofielen leukemie is onbekend. Er wordt gesuggereerd dat er een verband is tussen multipel myeloom (ziekte van Kahler) omdat 20% van de patiënten myeloma heeft. Er is echter geen genetische afwijking gevonden bij deze myeloma geassocieerde gevallen van CNL. Het zou kunnen zijn, dat de grote hoeveelheid neutrofiele granulcyten een reactie is op de myeloom cellen. De veronderstelde oorsprong van de cel is een beenmerg stamcel met begrensde groeimogelijkheden.


Onderzoek en diagnose


De meest voorkomende bevinding is een vergrote lever en milt. Jeuk, jicht en slijmvliesbloeding worden zo nu en dan gezien.

Er zijn meer dan 25 miljard neutrofiele granulocyten per liter bloed en myeloïde voorlopers (promyelocyten, myelocyten, metamyelocyten) maken minder dan 5% van de witte bloedcellen uit.

De neutrofiele granulocyten komen het meest voor in het bloed, beenmerg, milt en lever, maar elk orgaan kan geïnfiltreerd zijn met de neutrofielen.

In een beenmergpreparaat of een beenmergbiopsie wordt een overmaat aan cellen gevonden, terwijl de verhouding myeloïd/erytroïd 20/1 of zelfs groter kan zijn. Deze verhouding is bij gezonden 4/1 is. Myelocyten en neutrofielen zijn verhoogd, blasten en promyelocyten niet. Er kan een verhoging zijn van megakaryocyten (voorlopers van bloedplaatjes) en rode bloedcel voorlopers. Geen enkele cellijn zal afwezig zijn. Verbindweefseling is zeldzaam. Gezien dat er mogelijk een relatie is tussen multipel myeloom en CNL kan een verhoogd aantal plasmacellen gevonden worden.


Moleculaire bevindingen


Er is geen immunofenotypische abnormaliteit. Dat wil zeggen dat er op het celoppervlak geen afwijkingen voorkomen, die deze ziekte kan onderscheiden van gewone neutrofielen.

Er zijn ook geen cytogenetische afwijkingen met als belangrijkste dat er géén Philadelphiachromosoom of een BCR/ABL fusiegen gevonden wordt.


Vooruitzichten


Soms is de ziekte onder controle te houden door behandeling, maar in een aantal gevallen zal de ziekte voortschrijden en leiden tot het overlijden van de patiënt.


Behandeling


Behandeling gebeurt vaak met hydroxyureum (hydrea), maar niet altijd wordt de ziekte teruggedrongen. Als de ziekte niet wordt teruggedrongen kan men zwaardere chemotherapie overwegen. De enige mogelijkheid voor definitieve genezing is een stamceltransplantatie, maar hier zijn de nodige risico’s aan verbonden


Chronische eosinofiele leukemie.

Eosinofilie ontwikkelt zich als het beenmerg teveel eosinofiele granulocyten maakt. Een eosinofiel is een witte bloedcel; ze worden zo genoemd omdat ze bij kleuring een bepaalde kleurstof opnemen, waardoor korrels in de cel een oranje kleur krijgen. Er kunnen veel eosinofielen aanwezig zijn zonder dat er sprake is van leukemie. Een hoger aantal dan normaal kan worden veroorzaakt door bijvoorbeeld een allergie of door infectie met een parasiet. Dit wordt dan een secundaire eosinofilie genoemd. Dit is veel gebruikelijker dan eosinofiele leukemie


Oorzaak



Chronische eosinofiele leukemie is een subtype van klonale eosinofilie. Dit betekent dat het wordt veroorzaakt door een nieuwe genetische mutatie (verandering in het DNA) in dit type bloedcel. Soms wordt er ook gesproken van hypereosinofiel syndroom (HES). Deze ziekte wordt als een myeloproliferatieve ziekte geclassificeerd. Een myeloproliferatieve ziekte is een woekering van stamcellen van het beenmerg, leidend tot het ontstaan van uiteenlopende ziektebeelden zoals myelofibrose, trombocytemie, polycytemie, leukemieën en vele andere.

Er komt ook acute eosinofiele leukemie voor, maar deze vorm is uitermate zeldzaam en wordt behandeld als acute myeloïde leukemie.


Klachten


Mensen met eosinofiele leukemie kunnen de volgende symptomen of tekenen ervaren. Soms ook bemerken ze helemaal niets van deze symptomen. Ook kan het zijn dat deze tekenen veroorzaakt worden door iets dat helemaal geen leukemie is. Als je je zorgen maakt over de symptomen of klachten hebt uit de lijst, ga naar je arts en praat erover.

· Koorts

· Onverklaarde vermoeidheid of kortademigheid

· Hoest

· Gezwollen lymfeklieren

· spierpijnen

· Jeuk

· Diarree

De arts zal over deze verschijnselen vragen stellen om tot een diagnose te komen.


Onderzoek en diagnose


Daarnaast zal er ook laboratoriumonderzoek plaats dienen te vinden. Dit gebeurt aan de hand van bloed- en eventueel beenmergonderzoek. Dit onderzoek kan ook helpen om beslissingen te nemen over de behandeling. De lijst van vragen en testen is niet uitputtend.

· Leeftijd en medische toestand

· Van welke vorm van leukemie wordt je verdacht

· Klachten en symptomen

· Uitslagen van voorgaande testen

De voornaamste criteria voor de diagnose eosinofiele leukemie zijn:


· Een aantal eosinofielen in het bloed van 1,5 miljard of meer per liter bloed en die al langere tijd bestaat.

· Afwezigheid van parasitaire infecties, geen allergische reactie, of mogelijk andere oorzaken van eosinofilie

· Problemen met organnen van de patiënt veroorzaakt door de eosinofilie

Naast het lichamelijke onderzoek kunnen de volgende onderzoeken een rol spelen in de diagnostiek van eosinofiele leukemie.

Bloed testen. In de eerste plaats wordt er een volledige bloedcel telling uitgevoerd. Deze test het aantal van de verschillende soorten bloedcellen. Als er teveel eosinofiele granulocyten zijn kan de verdenking eosinofiele leukemie opkomen.

Beenmergpunctie en -biopsie. Deze twee zijn vergelijkbaar en worden vaak in één en dezelfde handeling uitgevoerd. Beenmerg is zowel vast als vloeibaar en wordt opgezogen met een naald uit de bekkenkam of uit het borstbeen. De beenmergbiopsie wordt gedaan door met een naald een klein stukje bot van de binnenkant van de bekkenkam of borstbeen met een naald te verwijderen. Voor een beenmergpunctie of –biopsie wordt de plaats van afname verdoofd. De afgenomen monsters worden geanalyseerd in het laboratorium en bekeken door een patholoog. Dit is een arts die gespecialiseerd is in het beoordelen van weefselmonsters en de afwijkingen daarin. In een beenmergpunctaat worden veel onrijpe cellen, blasten genoemd, gevonden. Als die blasten hoofdzakelijk van het eosinofiele type is, dan duidt dit mogelijk op acute eosinofiele leukemie. Als er heel veel rijpere eosinofielen zijn is dit eerder een teken van chronische eosinofiele leukemie.

Moleculaire testen.Moleculair testen wil zeggen dat gekeken wordt of er zodanige veranderingen zijn in de genen, eiwitten en andere factoren in de cellen, die bij de chronische eosinofiele leukemie horen. Tot die genen en eiwitten behoren dan het FIP1-achtige-1/bloedplaatjes-afgeleide groei factor alpha fusiegen en daaruit voorkomende fusie-eiwt. Immunofenotypering is het onderzoek naar de soorten eiwitten die op het oppervlak van de leukemiecellen zitten. Cytogenetica is het onderzoek naar de chromosomen en afwijkingen daarin. Al deze testen helpen om de definitieve diagnose te kunnen stellen. Bovendien kan het mogelijk iets zeggen over de vooruitzichten, de prognose en ook of en hoe er behandeld kan of moet worden.

CT scan. Een CT scan maakt een soort driedimensionaal beeld van het binnenste van het lichaam. Het kan bijvoorbeeld vergrote lymfeklieren of een vergrote lever of milt aantonen.

Hartonderzoek. Mensen met gedurende langere tijd veel eosinofielen hebben vaak hartfunctie en –ritme storingen. Daarom kan een electrocardiogram en een hartecho hierin meer duidelijkheid geven.

Vooruitzichten


Voor chronische eosinofiele leukemie is er geen stadiumindeling.

Herhaling van de bloedtesten is nodig om de stand van de ziekte – en bij behandeling eventuele verbeteringen – bij te houden. Herhaling van beenmergonderzoek laat zien of er meer of minder onrijpe cellen in aanwezig zijn, met andere woorden of bij behandeling de ziekte verder gaat of juist reageert op behandeling.

Hoe een ziekte als leukemie behandeld wordt hoort in overleg met de behandelend arts te gebeuren. Deelname aan een trial kan eventueel deel uitmaken van de behandeling.

Behandeling


Eosinofiele leukemie wordt geclassificeerd als een myeloproliferatieve ziekte. Gewoonlijk zijn deze niet te genezen, behalve mogelijk door een stamceltransplantatie, maar behandeling kan de ontwikkeling ervan tegenhouden, langzamer doen verlopen.

Chemotherapie. Chemotherapie is het gebruik van medicijnen om de kwaadaardige cellen te doden, door ze de mogelijkheid om te delen te ontnemen. Chemotherapie die gebruikt wordt om chronische eosinofiele leukemie te behandelen bestaat uit hydroxyureum (Hydrea), cyclophosphamide (Neosar), corticosteroïden zoals prednison en vincristine (Vincasar, Oncovin).

Er kunnen bijwerkingen zijn zoals vermoeidheid, risico op infecties, misselijkheid en braken, haarverlies, verlies van eetlust en diaree. Een paar van deze bijwerkingen kunnen met behulp van medicijnen bestreden worden. De bijwerkingen verdwijnen vaak helemaal als de behandeling afgelopen is.

Chirurgie. Chirurgie om de milt te verwijderen (splenectomie) kan soms deel uitmaken van de behandeling. De milt speelt ook een rol in de aanmaak en afbraak van witte bloedcellen.

Immunotherapie. Immunotherapie (ook wel biologische therapie genoemd), wordt gebruikt om de natuurlijk afweer van het lichaam te mobiliseren tegen de leukemie. Tot deze middelen behoort recombinant interferon alpha (Alferon, Intron A, Roferon-A).

Doelgerichte therapie. Deze therapie is gericht tegen de leukemie specifieke genen of de ervan afgeleide eiwitten.

Als bij een patiënt een bepaalde genetische afwijking met een afwijkend fusie-eiwit aanwezig is – het FIP1-achtige-1/bloedplaatjes-afgeleide groei factor alpha fusie-eiwit – kunnen behandeld worden met Glivec (imatinib). Het remt dit fusie-eiwit. Het is een enzym, een tyrosinekinase, dat overmatig actief is in chronische eosinofiele leukemiecellen. Dit medicijn kan ook bijwerkingen vertonen in de vorm van zwelling van oogleden, spierkrampen, hoofdpijn, vermoeidheid, rode huid, gewrichtspijn. Als dit middel werkt, dan moet het mogelijk levenslang gebruikt worden.

Stamceltransplantatie.
Een stamceltransplantatie is een behandeling met grotere risico’s en wordt daarom niet zo vaak gebruikt voor chronische eosinofiele leukemie. De behandeling is niet altijd effectief en veel patiënten met deze ziekte zijn ouder en voor ouderen zijn de risico’s van een stamceltransplantatie groter dan voor jongeren. In principe zijn er twee soorten transplantatie mogelijk: een allogene en een autologe transplantatie. Bij de eerste zijn de stamcellen afkomstig van iemand anders dan de patiënt zelf, een passende verwante of niet verwante donor, bij de tweede is de donor de patiënt zelf, de stamcellen zijn verkregen in een periode dat de patiënt vrij was van ziekteverschijnselen, in remissie is.

Vóór de transplantatie krijgt de patiënt een hoge dosis chemotherapie en/of totale lichaamsbestraling om al het eigen beenmerg te doden, daarna krijgt de patiënt de donorstamcellen toegediend. Bij een allogene transplantatie kan het transplantaat resterende leukemiecellen opruimen, bij een autologe transplantatie kan dat niet. Hierbij is dus een grotere kans op terugkeer.

Na de chemotherapie of de stamceltransplantatie bestaat er een kans dat de leukemie terugkomt. Dat wordt een relaps genoemd. Er kan dan opnieuw behandeld worden.

Het kan ook zijn dat de leukemie gedurende de behandeling erger wordt of niet reageert. Dit wordt een refractaire leukemie genoemd. Alleen een andere wijze van behandelen kan dan mogelijk resultaat hebben.



Essentiële trombocytemie (ET):



Het is één van de myeloproliferatieve ziekten, waarbij er een woekering (proliferatie, nieuwvorming) in het beenmerg (myelum) aanwezig is, die zorgt voor teveel bloedplaatjes (trombocyten). Hierdoor kunnen in meer of mindere mate stoornissen in de bloedcirculatie ontstaan, die kunnen leiden tot stolselvorming. Echter bij een sterk verhoogd aantal trombocyten kunnen ook bloedingen voorkomen. Een myeloproliferatieve ziekte is eenwoekering van stamcellen van het beenmerg, leidend tot het ontstaan van uiteenlopende ziektebeelden zoals myelofibrose, trombocytemie, polycytemie, leukemieën en vele andere.



Essentiële trombocytemie wordt genoemd naar het woekerende bloedceltype, dat de meest opvallende veroorzaker is: de bloedplaatjes (trombocyten).


Voorkomen


ET is een zeldzame bloedziekte en komt volgens schatting voor bij ongeveer 1,5 tot 2,5 per 100.000 mensen. Hoewel ET meer voorkomt bij oudere patiënten, kunnen ook jongere patiënten deze ziekte ontwikkelen. De gemiddelde leeftijd bij de diagnosestelling is ongeveer 60 jaar. Ongeveer 20% van de patiënten is jonger dan 40 jaar.


Oorzaak


De oorzaak van het ontstaan van essentiële trombose is niet bekend.


Klachten


Aanvankelijk hebben ET-patiënten meestal geen symptomen (=klachten). Bij één derde van de ET-patiënten wordt ET vaak bij toeval ontdekt door een routineonderzoek. Vermoeidheid en migraineachtige hoofdpijn zijn vaak de eerste klachten van ET waarmee men naar de dokter gaat.

Circulatiestoornissen in de kleine bloedvaten door voorbijgaande door bloedplaatjespropvorming of blijvende trombose kunnen allerlei klachten en symptomen veroorzaken.

Soms kan ook een vergrote neiging tot het ontstaan van spontane bloedingen bestaan. Dit is vooral het geval als het aantal hoger ligt dan 1000 miljard per liter bloed is.

Bij enkele patiënten is een lichte vergroting van de milt aanwezig.


Onderzoek en diagnose


Voor het stellen van de diagnose ET moet het volgende gedaan worden:



  • Zorgvuldige registratie van klachten en symptomen
  • Bloedafname uit de ader in de elleboogholte voor gericht laboratoriumonderzoek
  • Beenmergpunctie onder plaatselijke verdoving uit de bekkenkam
  • Een beenmergbiopsie uit de bekkenkam


Ook moet worden uitgesloten dat bijvoorbeeld een infectie, kanker of een andere ziekte de overmaat aan bloedplaatjes, trombocytose, veroorzaakt. In dit laatste geval spreken we van secundaire of reactieve trombocytose. Hierbij moet de onderliggende aandoening behandeld worden. Is de ziekte verdwenen, dan verdwijnt ook de trombocytose. Is er ondanks uitgebreid onderzoek geen onderliggende ziekte aantoonbaar, dan spreekt men van primaire of essentiële trombocytemie.

ET kan zich beperken tot een alleen verhoogd zijn van de trombocyten. Een aantal patiënten ontwikkelt in de loop van de tijd een verhoogd aantal rode bloedcellen (polycythemia vera, PV) of een toename van fibrose in het beenmerg (myelofibrose, MF). Het is niet precies bekend bij wie dat optreedt, maar het botbiopt kan daar inzicht in geven en mogelijk ook het aanwezig zijn van de JAK2-genmutatie. Dat laatste kan ook van belang zijn te weten in verband met de mogelijke ontwikkeling van medicijnen die precies aangrijpen in JAK2.


Behandeling


ET is een goedaardige bloedziekte met een normale levensverwachting mits de ziekte goed behandeld wordt. De behandeling van ET is vooral gericht op het voorkomen van trombose en bloedingen. De behandeling is per patiënt verschillend. De behandelend artseen internist of nog liever een hematoloog (een internist gespecialiseerd in bloedziekten), die een totaaloverzicht van de patiënt en zijn persoonlijke situatie heeft, zal daarop zijn behandeling afstemmen.
In het algemeen kun je het volgende over de behandeling zeggen:

Bloedplaatjes met waarden van 400 – 1500 miljard per liter kan overwogen worden om een lage dosis aspirine (1 maal per dag 80 mg) of ascal, een calciumpreparaat van aspirine dat maagwandbescherming geeft. Als het nodig is om het aantal bloedplaatjes te verminderen dan kan een keuze gemaakt worden tussen interferon, anagrelide of hydrea.

Het is van belang om naast het trombocytenaantal ook naar de hematocrietwaarde (dit is de verhouding tussen het volume van de rode bloedcellen ten opzichte van het bloedvolume) te kijken. Bij sommige mensen is die ook verhoogd en kan een reden zijn voor klachten. Een aderlating kan dan zinvol zijn.

Bij bloedplaatjeswaarden van meer dan 1500 miljard per liter kan het aantal verminderd worden door interferon of anagrelide behandeling. Eventueel ook hydrea.

Het bovenstaande is een verkorte versie van hetgeen op de website van de MPN Stichting staat.


 

Voor meer informatie is het raadplegen van de website van de Stichting MPN van groot belang.

De Stichting MPN is een patiëntenvereniging, die o.m. lotgenotencontact verzorgd. Website: http://www.mpn-stichting.nl/




Polycythemia vera (PV)

 


PV is één van de myeloproliferatieve ziekten*, waarbij er een woekering (proliferatie, neoplasme) in het beenmerg (myelum) aanwezig is, die zorgt voor teveel rode bloedcellen (erytrocyten). De verhoogde productie van rode bloedcellen leidt tot een te hoge hematocriet (Ht) en hemoglobinegehalte (Hb). De hematocrietwaarde geeft de verhouding weer tussen het volume van de rode bloedcellen en het totale bloedvolume. Het bloed wordt dik en stroperig, zodat het minder makkelijk door de kleine bloedvaten kan stromen. Dit kan bij PV leiden tot ernstige vaatziekten als gevolg van stolselvorming (trombose). Twee derde van de PV-patiënten heeft een verhoogd aantal bloedplaatjes (trombocyten) van meer dan 400 miljard/l (trombocytemie). De witte bloedcellen (leukocyten)) kunnen ook verhoogd zijn, maar dat hoeft niet. De ziekte wordt heel toepasselijk polycythaemia vera genoemd, dit betekent zoveel als: veel bloed in aderen. De ziekte van Vaquez-Osler, primaire polyglobulie en primaire erytrocytose zijn synoniemen van deze ziekte. Ook gebruikt men de naam primaire polycytemie voor deze ziekte, maar deze benaming kan alleen gebruikt worden als alleen de rode bloedcellen verhoogd zijn


Voorkomen


PV is een zeldzame bloedziekte en komt volgens schatting voor bij 1,5 tot 3 per 100.000 mensen. Hoewel PV meer voorkomt bij oudere patiënten, kunnen ook jongere patiënten deze ziekte ontwikkelen. De gemiddelde leeftijd bij de diagnosestelling is ongeveer 55 tot 60 jaar.


Oorzaak


De oorzaak van PV is onbekend. Bij PV zonder aanwijsbare oorzaak zijn de erytropoëtinespiegels verlaagd. Bij 97% van de PV-patiënten is de JAK2-genmutatie aanwezig. Een JAK2-test kan zinvol zijn voor nadere classificatie en behandeling.


Klachten


De volgende algemene klachten/symptomen komen voort uit een overvulde bloedcirculatie: vermoeidheid, lusteloosheid, hoofdpijn, drukkend gevoel in het hoofd, kortademig bij inspanning, concentratiestoornissen en sterk verminderde levenslust, werklust en werkvermogen zijn meer algemene kenmerken. Een PV patiënt voelt zich mat, suf, loom, traag, slap en futloos.

Bloeddoorlopen ogen zijn een versterkte vaattekening van het wit van de oogbol en zeer karakteristiek voor PV.

Jeuk, vooral na het douchen. Dit is zeer typisch voor PV en moeilijk te behandelen, maar reageert vaak goed op behandeling met interferon.


Symptomen


Twee derde van de PV-patiënten heeft aanvankelijk ook teveel bloedplaatjes (trombocytemie). Dat gaat gepaard met circulatiestoornissen in de kleine bloedvaten. Vaak gaat trombocytemie, met meestal niet herkende circulatiestoornissen, enkele tot vele jaren vooraf aan de PV.
PV-patiënten hebben bovendien typische klachten en symptomen die een uiting zijn van te veel rode bloedcellen (polycytemie). Het te dikke en te stroperige bloed kan ernstige stoornissen in de bloedcirculatie tot gevolg hebben. Er kunnen soms ook bloedingen optreden als gevolg van een stolselvormingsstoornis door te weinig bloedplasma en teveel en te dik bloed.

Ernstige soms levensbedreigende trombose in de grote bloedvaten door te dik en te stroperig bloed door een verhoogd hematocriet.
De stroperigheid van het te dikke bloed door toename van de Ht verergeren de microvasculaire circulatiestoornissen tot macrovasculaire afsluitingen of trombose van de hersen-, hart- en beenarteriën met als gevolg.

Verhoogd urinezuur met kans op jicht en nierstenen.

Jeuk, vooral na het douchen. Dit is zeer typisch voor PV en moeilijk te behandelen, maar reageert vaak goed op behandeling met interferon.

Er zijn dus symptomen die samenhangen met stoornissen in de bloedsomloop, hersenen, ogen, hart, huid en inwendige buikorganen. Door de arts zal in een uitgebreide anamnese gevraagd worden naar de verschijnselen die horen bij de stoornissen in deze organen.



Onderzoek en diagnose

Voor het stellen van de diagnose PV moet het volgende gedaan worden:



  • Zorgvuldige registratie van klachten en symptomen
  • Bloedafname uit de ader in de elleboogholte voor gericht laboratoriumonderzoek
  • Beenmergpunctie onder plaatselijke verdoving uit de bekkenkam
  • Een beenmergbiopsie uit de bekkenkam

Soms vindt ook een bloedvolumeonderzoek plaats. Hierbij worden de rode bloedcellen radioactief gemerkt om zo het totale volume aan rode bloedcellen (erytrocyten) te meten. Er wordt ook radioactief albumine gebruikt om het plasmavolume te meten. Het bloedvolume (erytrocyten plus plasmavolume) is verhoogd bij PV en bij secundaire erytrocytose. Bloedvolumeonderzoek is veel minder nauwkeurig om PV vast te stellen en niet geschikt om de vroege fase van PV vast te stellen. Bloedvolumeonderzoek is eigenlijk niet nodig als een beenmergbiopsie is uitgevoerd en beoordeeld.
Eerst moet echter worden uitgesloten dat een andere ziekte de veroorzaker van de PV is. Een te laag zuurstofgehalte in het bloed zet het beenmerg aan tot vorming van meer rode bloedcellen. Dit kan voorkomen bij patiënten met een chronische hart- of longziekte, mensen die veel roken en mensen die op grote hoogte wonen. In deze gevallen spreken we van secundaire polycytemie. In zeldzame gevallen kunnen bij lever- en niercysten of nier- en hersentumoren verhoogde erytropoiëtinespiegels (EPO) voorkomen, die ook secundaire polycytemie veroorzaken. Hierbij moet de onderliggende aandoening behandeld worden en dan verdwijnt de PV.

Cytogenetisch onderzoek naar de JAK-2 mutatie is nodig.


Vooruitzichten


PV kan na vele jaren overgaan in myelofibrose met myeloide metaplasie met symptomen zoals bij de primaire myelofibrose met myeloide metaplasie. De klachten bestaan uit bezwaren van een te grote milt, pijn, gauw een vol gevoel na eten, vermagering, nachtzweet, vermoeidheid. enz.

De frequentie van myelofibrose is 15% na 10 jaar en 40% na 16 jaar.


Behandeling PV


De behandeling is per patiënt verschillend. De behandelend arts, liefst een hematoloog (internist met specialisatie in bloedziekten), die een totaaloverzicht van de patiënt en zijn persoonlijke situatie heeft, zal daarop zijn behandeling afstemmen. De eerstelijnsbehandeling van PV is aderlaten met streefwaarden van de Ht tussen 0.40 en 0.44 en lage dosis aspirine 80 mg per dag, omdat bij deze combinatie de kans op microvasculaire en macrovasculaire complicaties erg gering is.
Het is van het hoogste belang dat de hematocriet niet hoger en altijd lager is dan 0.44 bij mannen en lager dan 0.42 bij vrouwen. Dit om uit de gevarenzone te blijven met betrekking tot vaatcomplicaties!!!
Moet de bloedcel aanmaak door middel van medicijnen afgeremd worden, dan valt te denken aan interferon en Hydrea (chemo). Na 5 jaar komt ongeveer 40% en na 10 jaar komt ongeveer 90% van de PV patiënten in aanmerking voor behandeling met interferon of Hydrea.

Het bovenstaande is een ingekorte versie van hetgeen op de website van de MPN Stichting staat. Voor meer informatie is het raadplegen van de website van de Stichting MPN van groot belang. De Stichting MPN is een patiëntenvereniging, die o.m. lotgenotencontact verzorgd. Website: http://www.mpn-stichting.nl/



 


Plasmacel leukemie:

  Plasmacel leukemie (PCL) is een zeldzame en agressieve vorm van leukemie, waarbij er sprake is van een sterke toename van plasmacellen in het bloed. In 1/3 van de gevallen ontstaat de PCL uit een al aanwezige multiple myeloom (MM, of ziekte van Kahler).

Patiënten hebben vaak veel klachten, die samenhangen met de ophoping van plasmacellen in allerlei organen: bot, beenmerg, lever, milt, klieren, hersenvliezen etc.

De diagnose wordt gesteld als meer dan 20% van de witte bloedlichaampjes bestaan uit plasmacellen.
Het absolute aantal plasmacellen in het bloed is hoger dan 2x109 /l.
Het beenmerg zit vol plasmacellen. Door verdringing ontstaat er een tekort aan andere bloedcellen, met als gevolg bloedarmoede, bloedingen en infecties.


Bij jongere patiënten gaat de voorkeur uit naar een behandeling met een hoge dosis melfalan, gevolgd door een autologe stamceltransplantatie. Een allogene stamceltransplantatie kan ook worden overwogen als er een geschikte donor is. Of een allogene transplantatie beter is dan een autologe is niet bekend.

Oudere patiënten kunnen worden behandeld met geneesmiddelen met o.a bortezemib, lenalidomide e.d.

 


Mastocytose (mestcelziekte):


Mastocytose is de naam voor een ziekte waarbij er een toename is van abnormale mestcellen. Mestcellen komen normaal in het lichaam voor en spelen een rol bij de afweer. Ze zijn na een speciale kleuring goed herkenbaar in het beenmerg als dieppaarse cellen die vol korrels zitten. In deze korrels zitten allerlei factoren, zoals histamine of heparine. Sommige van deze stoffen zullen als ze lokaal vrijkomen na prikkeling zwelling of roodheid geven. Bij een insectensteek bijvoorbeeld zullen mestcellen in de huid ervoor zorgen dat het gif zich niet te ver in het lichaam kan verspreiden. Dat ze hun functie uitvoeren merk je dan door plaatselijke zwelling en roodheid op de plek van de steek. De zwelling van de neus bij hooikoorts is een ander voorbeeld van de werking van mestcellen die in het neusslijmvlies zitten.

Inleiding: Normale en afwijkende mestcellen   

Een mestcel voert zijn functie uit en gaat groeien als hij daartoe geprikkeld wordt via bepaalde signalen. Op de buitenkant van de mestcel zit een receptor met de naam KIT (een soort ontvangereiwit) die na contact met een mestcelgroeifactor signalen doorgeeft naar de binnenkant van de cel. Deze signalen zorgen ervoor dat de mestcel stoffen gaat uitscheiden of bijvoorbeeld gaat groeien.

Bij mastocytose is er een fout opgetreden in de mestcellen. Op één plaats in de KIT-receptor is een stukje veranderd, waardoor deze receptor abusievelijk signalen doorgeeft zonder dat er contact met mestcelgroeifactoren is opgetreden. De mestcel scheidt dan spontaan stoffen uit of gaat zich spontaan vermenigvuldigen, zonder dat er controle kan optreden. Dit kan ziektesymptomen veroorzaken.

 


 

Bij mastocytose is sprake van toegenomen groei en activatie van mestcellen


Het ziektebeeld mastocytose


De ziekte wordt allereerst ingedeeld in twee grote groepen: mastocytose alleen in de huid en systemische mastocytose.

Huidmastocytose (medische term: cutane mastocytose) komt het meest voor. Vrijwel steeds is er sprake van urticaria pigmentosa (afgekort als U.P.) – een mooie naam voor een beeld van bruine gepigmenteerde vlekjes op de huid, die soms gaan jeuken en zwellen na contact met warmte of als erover gewreven wordt. In de huid is er sprake van een sterke toename van abnormale mestcellen. Er zijn nog enkele, veel zeldzamere huidvormen, die hier niet beschreven worden. Huidmastocytose komt vaak bij kinderen voor en verdwijnt bij de grote meerderheid spontaan wanneer de pubertijd nadert of zelfs al eerder.


 

Huidmastocytose komt het meest voor

Bij systemische mastocytose is er sprake van een toename van abnormale mestcellen in het beenmerg en vaak ook op andere plaatsen in het lichaam, zoals de huid (met het ziektebeeld urticaria pigmentosa), de darmen, de lever of de milt.

Afhankelijk van de uitgebreidheid en de aan- of afwezigheid van symptomen wordt mastocytose verder ingedeeld:



Indeling mastocytose volgens de WHO-classificatie

 
Alleen huidmastocytose

 
Het meest voorkomend

 
Indolente systemische mastocytose

 
Het meest voorkomend

 
Systemische mastocytose met bijkomende andere bloedziekte

 
Zeldzaam

 
Agressieve systemische mastocytose

 
Zeldzaam

 
Overige vormen (mestcelleukemie, mestceltumoren)

 
Zeer zeldzaam

 
WHO = World Health Organization

 



 

Klachten  

Bij mastocytosepatiënten kunnen de mestcellen twee soorten problemen veroorzaken. Allereerst kunnen ze te actief zijn, waardoor patiënten last krijgen van alle producten die door de mestcellen uitgescheiden worden. Ten tweede kunnen het er te veel worden, waardoor de mestcellen in het beenmerg de ruimte in beslag nemen van de normale beenmergcellen en een tekort aan bloedcellen kunnen veroorzaken met bloedarmoede en kans op infecties en bloedingen tot gevolg. Ook kunnen de lever en milt opgezet raken door een toename van mestcellen.

Door de overmatig geprikkelde mestcellen kunnen patiënten last hebben van allerlei verschillende symptomen. Geen enkele patiënt met mastocytose is hetzelfde! Er kan sprake zijn van opvliegers met een rode kleur, soms hartkloppingen en warm worden, of van buikpijn met diarree door mestcellen in de darm. Patiënten kunnen pijn in de spieren en botten ervaren, waarbij nogal eens sprake is van ernstige botontkalking. Deze botontkalking is een gevolg van stoffen, uitgescheiden door de mestcellen, die de botten afbreken. Zeldzame patiënten hebben aanvallen van onwel worden, die soms gepaard gaan met lage bloeddruk en in extreme gevallen zelfs verlies van het bewustzijn (medische term: anafylactische shock). De meeste patiënten voelen zich vermoeid en merken dat ze meer slaap nodig hebben dan leeftijdgenoten. Stress kan soms aanvallen veroorzaken, terwijl een geregeld leven beschermend kan werken.

 

De diagnose systemische mastocytose is gesteld: wat nu?  

Als er sprake blijkt van systemische mastocytose, wordt getracht zo goed mogelijk in kaart te brengen waar in het lichaam afwijkende mestcellen zijn en wat voor symptomen ze geven. Via gerichte vragen zal de arts zich een beeld proberen te vormen van de ziekte. Daarnaast zal ofwel een echo-onderzoek van de buik ofwel een CT-scan van de buik gemaakt worden om te zien of de lever en milt niet vergroot zijn. Met al deze informatie kan de ziekte vervolgens ingedeeld worden (zie de tabel). Het is belangrijk te weten of er ooit ernstige reacties zijn opgetreden na een wespen- of bijensteek. Is dat het geval, dan zal het nodig zijn een beschermende Epipen bij zich te dragen. Deskundigen adviseren zelfs het gebruik van een tweede pen, gezien de soms waargenomen ernst van de allergische reactie. Tot slot wordt een botdichtheidsmeting verricht om te controleren of er niet al sprake is van ernstige botontkalking.

 

Behandeling  

Tot op heden is er geen behandeling die de mestcellen kunnen doen verdwijnen. De therapie is dan ook vooral gericht op het kalmeren van de mestcellen en het wegvangen van de stoffen die zijn vrijgekomen. In de meeste gevallen worden zogenaamde histamine groep I- en groep II-blokkers voorgeschreven: middelen uit de groep I-blokkers (zoals desloratidine = Aerius, cetirizine = Zyrtec, levocetirizine = Xyzal of clemastine = Tavegil) worden ook vaak bij allergie gebruikt; middelen uit groep II zijn bekende antimaagzuurmiddelen, zoals ranitidine (Zantac). Voor de diarree of andere maag-/darmklachten wordt vaak cromoglicinezuur (Nalcrom) voorgeschreven.

Bij de zeldzame patiënten waar de mastocytose zich als een kwaadaardige ziekte gedraagt, worden middelen voorgeschreven die een (tijdelijke) sterke afname van de mestcelinfiltratie kunnen geven. Deze middelen vallen onder de groep van celdodende middelen en interferon, zijn meestal wel succesvol, maar hebben alle veel bijwerkingen.

De nieuwe inzichten in het ontstaan van mastocytose met de fout in de KIT-receptor hebben de hoop doen richten op de ontwikkeling van nieuwe medicijnen die specifiek deze receptor kunnen blokkeren. Vooralsnog zijn er geen geschikte medicijnen gevonden, hoewel enkele patiënten wel baat hebben bij vergelijkbare blokkerende medicijnen die bij chronische myeloïde leukemie worden gebruikt.

We hopen allemaal dat in de nabije toekomst medicijnen gevonden worden die met weinig bijwerkingen patiënten van hun symptomen en hun ontregelde mestcellen af kunnen helpen. Ook al is mastocytose bij de grote meerderheid van de patiënten een onschuldige ziekte, de symptomen ervan kunnen een enorme invloed hebben op hun kwaliteit van leven.

 

Wat elke mastocytosepatiënt moet weten  

Patiënten met systemische mastocytose kunnen heftig reageren op insectensteken. Als dit het geval is, is het nodig altijd één of twee Epipennen bij zich te dragen. Daarbij is het nodig dat een patiënt ook goed is geïnstrueerd hoe de pen te gebruiken. Daarnaast is het goed te weten dat een reeks aan medicijnen en andere producten allergische reacties kunnen geven. De bekendste zijn morfineachtige preparaten en andere pijnbestrijders, ook de eenvoudige aspirine. Paracetamol is het enige echt veilige middel dat een patiënt altijd mag gebruiken. Bij elk ander medicijn is het verstandig voorzichtig te zijn met inname: bij voorkeur voor de eerste maal innemen als iemand in de buurt is, zodat ingegrepen kan worden als een patiënt een reactie krijgt. Middelen die gebruikt worden voor een narcose en mogelijk ook contrastmiddelen voor een röntgenfoto zouden ook problemen kunnen veroorzaken. Zekerheidshalve wordt altijd geadviseerd voorzorgsmaatregelen te nemen wanneer een contrastfoto of operatie moet plaatsvinden. Als een patiënt met systemische mastocytose naar het buitenland gaat, is het verstandig een Engelstalige brief bij zich te dragen met informatie.

 


Large granular lymfatische leukemie:


Large granular lymphocytic leukemia (grote korrel lymfocyten leukemie) is een ziekte die een onverklaarde chronische (meer dan 6 maanden durende) verhoging vertoont in groot korrelige lymfocyten (LGL’s) in de bloedsomloop.

Soms is het ook bekend onder de naam T-cell large granular lymphocyte leukemia (hierbij wordt de betrokkenheid van T cellen aangegeven). Echter, NK large granular lymphocyte leukemia (waarbij natural killer cellen betrokken zijn) is ook mogelijk.

Het is ook bekend onder de volgende begrippen: proliferatie van large granular lymphocytes (LGLs), LGL leukemie, Tγ-lymfoproliferatieve ziekte, en, zoals gebruikelijk bij andere T cell leukemieën, zoals T-cell prolymfocyten leukemie, T-cell chronische lymfatische leukemie.


Voorkomen


T-LGL is een zeldzame vorm van leukemie, die maar 2 of 3 % van alle gevallen van kleine lymfocyten leukemie uitmaakt.

Oorzaak


De mogelijke oorspronkelijk ontaarde cel is in de meeste gevallen een getransformeerde CD8+ T-cel met klonale herschikking van de ß-keten van de T-cel receptor genen. Bij een minderheid van de gevallen is er een herschikking van de gamma keten T-cel receptor genen.


Klachten


Deze ziekte is bekend vanwege een traag klinisch verloop en wordt meestal bij toeval ontdekt. De meest voorkomende fysieke afwijking is een matige vergroting van de milt. B symptomen worden bij 1/3 van de patiënten gezien en terugkerende infecties die te wijten zijn aan een tekort aan neutrofiele granulocyten worden bij bijna de helft van de patiënten gezien.

Reumatoïde artritis wordt in patiënten met T-LGL gezien en dit leidt tot een presentatie vergelijkbaar met Felty's syndroom. Regelmatig komt men ook tekenen en symptomen van bloedarmoede (anemie) tegen; dit wordt veroorzaakt door te weinig aanmaak van rode bloedcellen.

De leukemische cellen van T-LGL kunnen worden aangetroffen in de bloedsomloop, het beenmerg. de milt en de lever. Zelden komen ze voor in de lymfeklieren.


Onderzoek en diagnose


De vereiste lymfocytose van de ziekte is 2 tot 20 miljard lymfocyten per liter bloed. Immunoglobuline storingen inclusief hypergammaglobulinemie, auto-antistoffen en circulerende immuuncomplexen worden gewoonlijk ook gezien.

Bij het laboratoriumonderzoek hoort ook microscopisch onderzoek van bloed en beenmerg. De lymfocyten zijn daarin te zien als grote cellen met z.g. zuurminnende korrels (granula).

Moleculair onderzoek laat zien dat de lymfocyten een rijp T-lymfocyten immunofenotype vertonen. Dat wil zeggen dat de oppervlakte eiwitten hetzelfde zijn als op uitgerijpte normale lymfocyten. Het merendeel van de cellen is CD4-/CD8+.



Type

 
Immunofenotype

 
Algemeen type (80% van de gevallen)

 
CD3+, TCRαβ+, CD4-, CD8+

 
Zeldzame varianten

 
CD3+, TCRαβ+, CD4+, CD8-

 
CD3+, TCRαβ+, CD4+, CD8+

 
CD3+, TCRγδ+, CD4 en CD8 variabel

 

Genetische bevindingen


Klonale herschikkingen van de T-cel receptor (TCR) genen zijn een noodzakelijke voorwaarde voor de diagnose van de ziekte. Hierbij is het gen voor de β keten van de TCR vaker herschikt dan de γ keten van de TCR.


Vooruitzichten


Na 5 jaar is nog 89 % van de patiënten in levenzoals bleek uit een Franse studie waarin 201 patiënten met T-LGL leukemie waren opgenomen.


Behandeling


Alemtuzumab is onderzocht voor gebruik als behandeling van refractaire (niet reagerend op andere behandeling) T-cell large granular lymphocytic leukemie.


Aggressieve NK-cel leukemie



Dit is een ziekte met een agressieve systemische groei van natural killer cells (NK cellen) en een snel klinisch verloop.

Het wordt ook wel aggressief NK-cell lymfoom, of large granular lymphocyten leukemie, NK-cell type genoemd. Het is belangrijk dat men zich realiseert, dat dit een andere ziekte is dan T-cel large granular lymfocyten leukemie!

Voorkomen


Deze zeldzame vorm van leukemie komt meer voor bij Aziaten in vergelijking met andere etnische groepen. De ziekte wordt meestal gediagnosticeerd bij adolescenten en jong volwassenen, met een lichte voorkeur voor mannen.


Oorzaak


Er is een sterk verband met het Epstein-Barr virus (EBV), maar de eigenlijke ziekte oorzaak moet nog beschreven worden. De oorspronkelijk aangetaste cel wordt verondersteld een NK-cel te zijn. Een NK-cel is een natural killer lymfocyt. Dit is een lymfocyt, die in staat is om vreemde cellen aan te vallen en deze te vernietigen. Blastair NK cell lymfoom blijkt een andere ziekte te zijn, waarbij er geen verband is met het Epstein-Barr virus.


Klachten


Patiënten komen meestal met algemene lichamelijke klachten, zoals malaise, gewichtsverlies, vermoeidheid. Bij lichamelijk onderzoek wordt vaak hepatosplenomegalie gevonden. Hepatosplenomegalie is een vergroting van milt en lever. In iets mindere mate wordt lymphadenopathie gevonden. Lymphadenopathie is het opgezet zijn van de lymfeklieren in hals, oksel en liezen. Vanwege de agressieve aard van de ziekte kan het zijn dat patiënten pas bij de arts komen als de ziekte al wat verder gevorderd is. Er kunnen dan stollingsafwijkingen, het hemofagocytisch syndroom en falen van meerdere organen optreden. Bij het hemofagocytisch syndroom zijn er bloedcellen te vinden in andere cellen.


Onderzoek en diagnose


Leukemische cellen zijn altijd in verschillende mate aanwezig in bloedmonsters. Pancytopenie (dat wil zeggen anemie, neutropenie en trombocytopenie) zijn gewoonlijk te vinden. Pancytopenie is een tekort aan alle soorten bloedcellen, waardoor bloedarmoede (anemie), neutropenie (een tekort aan een bepaald type witte bloedcel en trombopenie (een tekort aan bloedplaatjes) aanwezig zijn.

Plaatsen die betrokken zijn: De ziekte wordt gevonden en gediagnosticeerd in perifeer bloed (bloed uit de bloedsomloop) en omdat het ieder orgaan erbij kan betrekken, kan de ziekte ook gevonden worden in milt, lever en beenmerg.

Morfologie, Bloedsomloop: De leukemische cellen hebben een doorsnede die net iets groter is dan een large granular lymfocyt (LGL). Ze hebben zogenaamde azurofiele granula en nucleoli van afwisselende duidelijkheid. De kernen kunnen onregelmatig en hyperchromatisch zijn. Azurofiele granula zijn zuurlievende korrels, dat wil zeggen dat ze goed reageren met bepaalde zure kleurstoffen. Nucleoli zijn kernlichaampjes, dat wil zeggen een soort vlek die op de kern te zien is. Hyperchromatisch wil zeggen erg sterk gekleurd.

Morfologie, Beenmerg: Betrokkenheid van het beenmerg kan variëren tussen onopvallend groepje cellen tot uitgebreide beenmerg vervanging door leukemische cellen. Reactieve histiocyten, die displaying hemofagocytose vertonen kunnen verspreid zitten tussen de leukemische ellen.

Morfologie, Andere organen: Leukemische betrokkenheid van organen betekent dat weefsel vernietigd kan worden met necrose (afsterven van weefselcellen) en mogelijk bloedvatinvasie. Het monotone infiltraat kan diffuus of vlekkig zijn.

Moleculaire bevindingen, Immunofenotype: Het immunofenotype van deze ziekte is hetzelfde als bij extranodaal NK/T-cell lymfoom, van het neustype. Het staat hieronder weergegeven in de tabel. CD11b en CD16 vertonen een variabele expressie.



Status Antgenen
Positief CD2, CD3ε, CD56, perforin, granzyme B, TIA-1, CCR5
Negatief CD57



Moleculaire bevindingen, Genetica: Omdat de cellijn van het NK-type is, zijn er geen klonale herschikkingen van de lymfoïde T cel receptor of B cel receptor genen te vinden. Het genoom van het Epstein Barr virus (EBV) wordt vaak aangetoond, samen met een variëteit aan chromosomale afwijkingen.


Behandeling


Op dit moment wordt agressieve NK-cel leukemie beschouwd als een subtype van PTCL = Perifeerl T-cell lymphoom. Het wordt op dezelfde wijze behandeld als B-cel lymfomen. Recentelijk hebben wetenschappers methoden ontwikkeld om de verschillende typen lymfomen, zoals PTCL, van elkaar te onderscheiden. Nu wordt begrepen dat PTCL zich anders gedraagt dan B-cel lymfomen en nu worden er therapieën ontwikkeld die speciaal toegespitst zijn op dit type lymfoom. Er zijn echter nog geen therapieën speciaal voor PTCL die goedgekeurd zijn door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA). Anthracycline-bevattende chemotherapie schema’s worden vaak als eerste therapie gebruikt. Sommige patiënten komen in aanmerking voor stamceltransplantatie. Nieuwe benaderingen voor de behandeling van teruggekeerde of niet meer reagerende PTCL worden onderzocht.

Pralatrexate is een stof die nu in onderzoek is voor behandeling van PTCL. Voor meer informatie bent u aangewezen op de Amerikaanse clinical trials database (http://www.clinicaltrials.gov).


 


 


Prolymfocytenleukemie

Oorsprong van de ziekte en symptomen   

Prolymfocytenleukemie (PLL) is een zeer zeldzame variant van chronisch lymfatische leukemie (CLL). De oorzaak van PLL is niet bekend. Het gaat om een kwaadaardige aandoening van cellen die afstammen van de lymfocyten. Dit is een bepaald type witte bloedcellen die een rol spelen in onze afweer. Er zijn twee soorten lymfocyten, van het B-cel- en van het T-celtype. Zo zijn er ook twee soorten prolymfocytenleukemie: B-PLL en T-PLL.

Klachten

Bij PLL is sprake van een sterke toename van afwijkende lymfocyten in het bloed, waarbij het aantal witte bloedcellen meestal sterk verhoogd is. Als het normale aantal witte bloedcellen varieert tussen de 4 en 10 miljoen per milliliter bloed, kan dat bij PLL tussen de 100 tot 200 miljoen of meer zijn. Daarnaast zullen de PLL-cellen zich vooral bevinden in het beenmerg en vrijwel altijd ook in de milt. De meeste patiënten met een PLL hebben dan ook een vergrote milt. De miltvergroting kan aanleiding geven tot een zwaar of pijnlijk gevoel links in de bovenbuik.

De meeste patiënten met een PLL hebben een vergrote milt

Naarmate de ziekte voortschrijdt, nemen de aantallen PLL-cellen in het lichaam nog verder toe, waardoor de ruimte in het beenmerg – waar de normale bloedcelaanmaak plaatsvindt – steeds meer in beslag wordt genomen door PLL-cellen.

Beenmerg is de plaats waar de normale bloedaanmaak plaatsvindt, zoals de rode cellen (nodig voor zuurstoftransport; een tekort geeft bloedarmoede), witte cellen (leukocyten genaamd, een hele diversiteit aan soorten, en nodig voor de afweer tegen bacteriën, virussen en andere infectiebronnen) en bloedplaatjes (trombocyten genaamd, nodig voor de bloedstolling). Het laat zich raden dat de symptomen van gevorderde PLL dan ook gekenmerkt worden door (lichte) bloedarmoede, een toename van infecties of het sneller optreden van bloedingen (bloedneus, bloedend tandvlees, gauw blauwe plekken).


Voorkomen

PLL is een zeer zeldzame ziekte. In het Universitair Medisch Centrum Groningen worden hooguit één tot twee patiënten per jaar gezien met deze ziekte.  



Onderzoek en diagnose

 

De diagnose PLL wordt gesteld door bloedonderzoek. Vanwege de zeldzaamheid wordt de ziekte niet altijd meteen herkend als PLL, maar meestal voor een ander type leukemie aangezien. Een ervaren laboratorium zal PLL-cellen echter wel herkennen, omdat ze er zeer karakteristiek uit kunnen zien: het zijn meestal zeer grote cellen die wat lijken op acute leukemiecellen (maar het dus niet zijn!). Sommige patiënten met een PLL worden per abuis ook eerst als een acute-leukemiepatiënt behandeld, totdat aanvullende laboratoriumtechnieken de echte diagnose aan het licht brengen. De B-PLL is het makkelijkst te herkennen, de T-PLL levert meestal meer problemen op.

Het is daarom belangrijk dat de bloedcellen goed onderzocht worden met aanvullende technieken. Eén zo'n techniek heet flowcytometrie, een kleurmethode waarmee bewezen kan worden dat de afwijkende cellen inderdaad PLL-cellen zijn, afstammend van B- of van T-lymfocyten. De tweede techniek om de PLL te kunnen herkennen heeft te maken met onderzoek naar de chromosomen in de PLL-cellen. Beide soorten, B-PLL en T-PLL, hebben vaak karakteristieke chromosoomafwijkingen, wat kan helpen om de diagnose te bevestigen.

 


Onderzoek bij een patiënt met PLL  

Wanneer met bloedonderzoek de diagnose PLL is gesteld, wordt allereerst (zie hierboven) met aanvullend onderzoek geprobeerd uit te zoeken welk type PLL het betreft: B-PLL of T-PLL. Vaak wordt ook een beenmergonderzoek gedaan om vast te leggen hoe uitgebreid de ziekte in het beenmerg aanwezig is. Tot slot wordt met een echo van de buik of een CT-scan gekeken of er miltvergroting en eventueel ook lymfkliervergroting is opgetreden.

 

Vooruitzichten

Het is moeilijk een uitspraak te doen over de prognose. De ziekte is wisselend qua gedrag, variërend van een mild beloop met een overlevingskans van vele jaren, tot een veel agressiever beloop waarbij de overlevingskans minder groot kan zijn.



Behandeling van PLL  

Beide vormen van PLL, B-PLL en T-PLL, zijn moeilijk te behandelen. De meest toegepaste therapie is die met chemotherapie en/of gebruik van antistoffen. De keuze van therapie hangt af van de leeftijd van de patiënt, de uitgebreidheid van de ziekte en het type (B-PLL of T-PLL). Een enkele keer wordt – na het einde van de behandeling of als de ziekte teruggekomen is – zelfs overgegaan tot een afsluitende behandeling bestaande uit stamceltransplantatie met stamcellen van een donor of met stamcellen van de patiënt zelf.

Chemotherapie is een naam voor een groep medicijnen die celdodende eigenschappen hebben. In het geval van PLL worden meerdere groepen chemotherapeutica gebruikt, waaronder de combinatie die CHOP heet en bestaat uit vier verschillende medicijnen, maar er worden ook wel andere combinaties van twee of drie middelen toegepast. Een tweede groep geneesmiddelen bestaat uit een groep van antistoffen, zoals rituximab of alemtuzumab. Deze antistoffen worden via de bloedbaan ingespoten (rituximab) of onder de huid gespoten (alemtuzumab). Ze reageren met stofjes op de PLL-cellen en zullen die daardoor specifiek doden.

De chemotherapie wordt over het algemeen goed verdragen, maar vergt wel de nodige voorzorgsmaatregelen afhankelijk van de gemaakte keuze. Voorlopig zal de behandeling bijna altijd op de polikliniek plaats kunnen vinden.

Helaas zijn alle middelen niet zonder bijwerkingen en kunnen ze tijdelijk de afweer van een patiënt flink verslechteren. Therapie met bijvoorbeeld fludarabine of alemtuzumab betekent dan ook dat een patiënt lange tijd extra beschermd moet worden met verschillende soorten antibiotica.

 


Conclusie:

Prolymfocytenleukemie is een zeer zeldzame variant van chronisch lymfatische leukemie (CLL). De ziekte gedraagt zich agressiever dan de echte CLL en er is altijd behandeling nodig. Meestal wordt gekozen voor een combinatie van chemotherapie met antistofbehandeling. De ziekte is wisselend qua gedrag, variërend van een mild beloop met een jarenlange overleving, tot een veel agressiever beloop waarbij de overleving korter kan zijn. Na behandeling komt de ziekte vaak terug. Bij jongere patiënten kan besloten worden tot stamceltransplantatie.

 


Meer weten?  

De Stichting Hematon, Diagnosegroep Leukemie, is een patiëntenvereniging voor patiënten met leukemie. Hierbij kunnen patiënten met alle verschillende soorten van leukemie (acute en chronische leukemie) zich aanmelden. De vereniging is erg actief, met vele voorlichtingsbijeenkomsten, lotgenotencontact en een blad. Gezien de zeldzaamheid van PLL is de kans wel klein dat er binnen de vereniging veel patiënten met deze ziekte te vinden zullen zijn.


 


 

Bron:  www.hematon.nl