Borstkanker wordt kwetsbaar voor immuuncellen door DDR1-deactivering.

06-11-2021 18:41



3D-gerenderde afbeelding van T-cellen die groeiende kankercellen aanvallen. 

[Spectral-Design/Getty Images]





Immuunuitsluiting, of het ontbreken van immuuncellen in de buurt van kankercellen, voorspelt slechte resultaten voor de patiënt bij meerdere vormen van kanker, waaronder triple-negatieve borstkanker (TNBC). Nu hebben onderzoekers een sleutelmolecuul geïdentificeerd, discoidin domain receptor 1 (DDR1), dat voorkomt dat immuuncellen tumoren binnendringen en de kankercellen binnenin doden door de vorming van de extracellulaire matrix (ECM). Deze bevindingen zouden de weg kunnen banen naar een nieuwe behandeling voor bepaalde vormen van agressieve borstkanker.


Dit werk is gepubliceerd in Nature , in het artikel " Tumor DDR1 bevordert de uitlijning van collageenvezels om immuunuitsluiting te veroorzaken ."



"Tijdens de progressie van kanker, organiseert dit molecuul, bekend als DDR1, een extracellulaire matrix van hoge orde die als prikkeldraad rond de grens van een tumor werkt om te voorkomen dat immuuncellen de tumor binnendringen," Rong Li, PhD, voorzitter en professor in de afdeling biochemie en moleculaire geneeskunde aan de George Washington School of Medicine and Health Sciences. "In de wetenschap dat het DDR1-molecuul een beschermende grens rond tumoren creëert, konden we preklinische modellen gebruiken om aan te tonen dat op het moment dat je DDR1 deactiveert, immuuncellen de tumor kunnen infiltreren en de cellen binnenin kunnen doden."


Li en collega's bestudeerden TNBC, een agressieve vorm van kanker die goed is voor ongeveer 15% van alle gevallen van borstkanker. Volgens de Centers for Disease Control and Prevention mist dit type kanker de receptoren die gewoonlijk worden gebruikt in gerichte kankertherapieën, waardoor het moeilijk is om de tumorcellen te targeten. Immunotherapie is ontworpen om immuuncellen te activeren wanneer ze het centrum van een tumor kunnen bereiken, maar DDR1, een collageenreceptor met tyrosinekinase-activiteit, veroorzaakt immuunuitsluiting door de uitlijning van collageenvezels te bevorderen, waardoor een fysieke barrière wordt opgeworpen voor antitumorale immuuncellen. Het identificeren van het onderliggende mechanisme zou een nieuwe manier kunnen bieden om naar nieuwe therapeutische middelen voor deze moeilijk te behandelen kanker te zoeken, zei Li.


De onderzoekers beoordeelden de impact van het verwijderen van DDR1 in meerdere preklinische modellen. Ze stelden vast dat het uitschakelen van DDR1 niet alleen de tumorgroei stopt, maar ook het lichaam kan beschermen tegen toekomstige tumoren. De auteurs schreven dat ablatie van DDR1 in tumoren "de intratumorale penetratie van T-cellen bevordert en tumorgroei vernietigt in muismodellen van TNBC." De auteurs merkten op dat, in menselijke TNBC, de expressie van DDR1 negatief correleert met de intratumorale overvloed aan anti-tumor T-cellen.


De groep bepaalde ook dat het extracellulaire domein van DDR1, maar niet het intracellulaire kinasedomein ervan, vereist is voor immuunuitsluiting. Membraan-ongebonden DDR1-extracellulair domein is voldoende, zeggen ze, om de groei van DDR1-knock-outtumoren in immunocompetente gastheren te redden.


In combinatie met de nieuwe bevindingen heeft medewerker Zhiqiang An, PhD, directeur van het Texas Therapeutics Institute en professor aan het University of Texas Health Science Center in Houston, een therapeutisch DDR1-targeting antilichaam ontwikkeld dat die verdedigingslinie afbreekt en tumoren helpt -dodende afweercellen kruisen.


"De ontdekking van de belangrijke rol van DDR1 bij kankerresistentie is een belangrijke vooruitgang die mogelijk de behandelingsroutes kan veranderen", zei An. "Ik ben verheugd over de samenwerking tussen onderzoekers en academische laboratoria, opgewonden door synergieën van fundamenteel en translationeel onderzoek, en aangemoedigd door de snelle vertaling van ontdekking naar therapeutische kandidaten ten behoeve van mensen die leven met kanker."


Dit Artikel is vertaalt uit het Engels.




Bron: www.genengnews.com