Combinatietherapie lijkt werking van leukemiemedicijn te versterken.

23-07-2021 20:07







De werking van asparaginase, een belangrijk middel in de behandeling voor leukemie, kan mogelijk verbeterd worden met behulp van een ander doelgericht medicijn. Dit blijkt uit een nieuwe studie en hoewel het onderzoek nog in een vroeg stadium is, zijn de resultaten uit het lab veelbelovend. Onderzoeker dr. Laurens van der Meer: 'We kunnen leukemiecellen harder aanpakken met een extra medicijn wat relatief weinig lange termijneffecten geeft.'


De overleving van kinderen met acute lymfatische leukemie (ALL) maakte een grote sprong in de jaren '70 toen asparaginase een vast onderdeel werd van de behandeling. Bij zo'n 15 procent van de kinderen met ALL komt de ziekte na de behandeling toch terug. Naast het ontwikkelen van nieuwe geneesmiddelen is ook het verbeteren van bestaande therapieën als asparaginase dus hard nodig.


Gevoeligheid:


Onderzoekers van het Prinses Máxima Centrum zochten naar manieren te zoeken om de gevoeligheid van leukemiecellen voor asparaginase te verhogen. In een nieuwe studie, deze week gepubliceerd in het prestigieuze vakblad Blood, schakelde het team systematisch bepaalde genen uit in leukemiecellen. In het lab keken ze welke cellen sneller doodgingen na behandeling met asparaginase. Zo werd duidelijk hoe de kankercellen gevoeliger werden voor het medicijn.


De onderzoekers vonden 31 genen waarbij uitschakeling de werking van asparaginase in de ALL-cellen versterkte, waaronder het BTK gen. Het eiwit gemaakt door dit gen wordt geblokkeerd door een bestaand medicijn, ibrutinib. Het team koos dit medicijn uit om verder te bestuderen.


Weinig late effecten:


Om na te gaan of ibrutinib de werking van asparaginase verbetert, vergeleken de onderzoekers het effect van de combinatietherapie met asparaginase alleen. Uit tests op gekweekte leukemiecellen, cellen van patiënten, en in muizen bleek de combinatietherapie inderdaad beter te werken.


Dr. Laurens van der Meer, co-leider van de studie uit de Van Leeuwen groep: 'Met deze toevoeging kunnen we de leukemiecellen harder aanpakken met asparaginase, een behandeling met relatief weinig late effecten doordat het geen DNA schade veroorzaakt, in tegenstelling tot veel andere middelen.'


Overlevingsstand:


Asparaginase breekt het aminozuur asparagine af in het bloed, wat de leukemiecellen nodig hebben om te kunnen groeien. 'In tegenstelling tot de meeste gezonde cellen in ons lichaam kunnen leukemiecellen dit aminozuur niet zelf bijmaken, dus schieten ze in een soort overlevingsstand,' vertelt dr. Frank van Leeuwen, hoofd van de onderzoeksgroep. 'We weten inmiddels dat de toevoeging van ibrutinib de werking van asparaginase versterkt doordat het ingrijpt in de stofwisseling van de leukemiecel. Daardoor is de overlevingsstand onvoldoende, en gaan de cellen dood.'


Het BTK gen speelt een rol bij de normale ontwikkeling van witte bloedcellen. Daardoor werkt ibrutinib specifiek bij deze cellen, en is de kans op bijwerkingen relatief klein. Het medicijn wordt al ingezet bij volwassenen met andere vormen van bloedkanker.


Klinische studie:


Van Leeuwen: 'De volgende stap is om te kijken of combinatietherapie van asparaginase met ibrutinib ook bij patiënten beter werkt. We hopen een klinische studie te starten bij kinderen met zeer slecht te behandelen vormen van ALL, of bij kinderen bij wie de ziekte na behandeling met CAR-T celtherapie alsnog terugkomt.'


Butler M, et al., (2021) BTK inhibition sensitizes Acute Lymphoblastic Leukemia to asparaginase by suppressing the Amino Acid Response pathway. Blood. DOI: 10.1182/blood.2021011787



Deze studie werd deels gefinancierd door KWF Kankerbestrijding, een persoonlijke beurs van het Radboudumc en een Scientific Exchange Grant van de Europese Organisatie voor Moleculaire Biologie (EMBO).





Bron: www.research.prinsesmaximacentrum.nl