De identificatie van therapieongevoeligheid bij borstkanker op het niveau van de individuele tumorcel: van primaire tumor tot metastase.

15-10-2022 18:05

 

 

 

 

Start op 1 Jan 2023.

 
 
 

Onderzoekssamenvatting.

 

Ieder jaar krijgen er wereldwijd meer dan 2 miljoen vrouwen de diagnose borstkanker en overlijden er ruim 620.000 patiënten jaarlijks aan de gevolgen van de ziekte. Er zijn verschillende soorten borstkanker, die we ‘subtypes’ noemen. Het meest voorkomende subtype wordt gevonden bij ongeveer 75% van de vrouwen met borstkanker. Dit subtype bevat de oestrogeenreceptor (ER), een eiwit dat een soort antenne is voor het vrouwelijke hormoon oestrogeen. 
Daarmee is dit subtype ook vaak afhankelijk van dit hormoon. De ER kan aan het DNA van de tumorcel binden na activatie door het hormoon oestrogeen, waarna de ER de tumorcel aanzet tot vermenigvuldiging en groei van de tumor. Deze directe afhankelijkheid van hormonen is ook een unieke zwakke plek van de tumor. Daarom worden veel patiënten met met dit type borstkanker worden vaak behandeld met hormonale therapie, waardoor deze signaleringsroute wordt geblokkeerd zodat de tumorgroei wordt geremd. Helaas is deze behandeling niet voor alle patiënten succesvol en zal de tumor bij sommige patiënten terugkomen in de vorm van een uitzaaiing (metastase). Een uitgezaaide borstkanker heeft zich over de jaren aangepast om te overleven in de aanwezigheid van hormonale therapie. In deze vergevorderde fase van de ziekte zien we specifieke eigenschappen naar boven komen van de uitgezaaide tumor, zoals hele specifieke veranderingen in het DNA dat de code bevat van de oestrogeenreceptor of doordat in de tumor geen oestrogeenreceptor meer aanwezig is.
            
 
Uit eerder onderzoek van ons team en werk van anderen, weten we dat een enkele borstkanker opgebouwd is uit verschillende ‘subpopulaties’ van tumorcellen, en dat iedere borstkanker een eigen unieke combinatie heeft van deze kleinere groepjes van tumorcellen. Over de afgelopen jaren, hebben we een nieuwe technologie ontwikkeld in het lab, waarmee we in staat zijn om deze subgroepen van tumorcellen te ontdekken. Hierbij kijken we niet naar welke genen er specifiek aan staan, maar juist hoe deze genen worden aan gezet. Deze unieke aanpak het meten van ‘hoe open/toegankelijk’ het DNA is op specifieke plekken. Met deze techniek kan worden bepaald welke eiwitten waar precies op het DNA binden. Met specifieke computerprogramma’s, die we zelf gaan ontwerpen voor dit onderzoek, zullen deze resultaten aan elkaar gekoppeld worden, zodat we beter begrijpen hoe genen in borstkanker exact worden gereguleerd, op het niveau van de individuele tumorcel. Dit is een volstrekt innovatieve manier van het bestuderen van de biologie van kanker, en is nog nooit eerder toegepast bij borstkanker.
            
 
Door onze studies uit te voeren op zowel primaire borsttumoren als uitzaaiingen van dezelfde patiënt, gaan we bepalen in hoeverre specifieke ‘tumorcel subpopulaties’ dominant aanwezig zijn in de uitzaaiing. Door deze tumorcel subpopulaties eerst te detecteren en vervolgens specifiek te blokkeren in cellijn modellen en ‘patient-derived xenograft’ (muizen waarin tumoren van patiënten zijn ingebracht), zullen we de hypothese testen of deze subpopulaties daadwerkelijk worden verrijkt na behandeling, en of het remmen van deze subpopulaties het ontstaan van therapieongevoeligheid kan voorkomen. Daarnaast maken deze modelsystemen het mogelijk om de biologische basis van therapieongevoeligheid bij borstkanker beter te begrijpen. Deze kennis zal ons meer leren over hoe ongevoeligheid voor borstkankerbehandeling ontstaat, maar zal ons daarnaast ook in staat stellen om een betere voorspelling te maken of er therapie ongevoeligheid zal optreden, en hoe deze het beste kan worden bestreden.