Eiwitvariant geïdentificeerd die chemotherapie ineffectief maakt bij maagkanker.

06-12-2021 17:50







Volgens een onderzoek door een multidisciplinair team van Weill Cornell Medicine ligt een nieuwe eiwitvariant ten grondslag aan het vermogen van maagkanker om weerstand te bieden aan een anders effectieve familie van chemotherapiemedicijnen. De resultaten suggereren een behandelingsstrategie die de prognoses van veel patiënten met kanker zou kunnen verbeteren.


De studie gepubliceerd op 20 oktober in Developmental Cell, en geleid door co-eerste auteurs, Drs. Prashant Thakkar en Katsuhiro Kita, voormalig postdocs bij Weill Cornell Medicine, combineerden klinisch inzicht, laboratoriumexperimenten en geavanceerde computationele analyse om te bepalen hoe sommige tumorcellen weerstand bieden aan een familie van chemotherapiemedicijnen die taxanen worden genoemd. Taxaanbehandeling werkt door te interfereren met eiwitten die het interne skelet van de cel vormen, maar het variante eiwit, CLIP-170S genaamd, zorgt ervoor dat kankercellen die interferentie kunnen ontwijken.


"We hebben een nieuwe variant geïdentificeerd die klinisch veel voorkomt en tot uiting komt bij meer dan 60 procent van de patiënten met maagkanker en werkt met een mechanisme dat verschilt van eerder ontdekte varianten", zegt co-senior auteur Dr. Paraskevi Giannakakou , hoogleraar farmacologie in geneeskunde en onderzoeksdirecteur in de afdeling hematologie en medische oncologie , en associate director voor onderwijs in het Sandra en Edward Meyer Cancer Center bij Weill Cornell Medicine.


Taxanen, gebaseerd op verbindingen die oorspronkelijk zijn ontdekt in taxusbomen, zijn eerstelijnsbehandelingen voor veel kankers. Helaas ontstaan ​​vaak taxaanresistente cellen die de behandeling overleven, waardoor patiënten weinig opties en slechte prognoses hebben. Het probleem is vooral erg bij maagkanker.


"De meeste patiënten met maagkanker leven minder dan een jaar, en als we een manier zouden kunnen vinden om de taxanen effectiever te maken, zouden we een grotere impact op patiënten kunnen hebben", zegt co-senior auteur Dr. Manish Shah , directeur van de Gastrointestinal Oncology Program en hoofd van de Solid Tumor Oncology Service in de Division of Hematology and Medical Oncology bij Weill Cornell Medicine en NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center en de Bartlett Family Professor of Gastrointestinal Oncology en lid van het Meyer Cancer Center in Weill Cornell Medicijn. Ongeveer 80 procent van de maagkankerpatiënten ontwikkelt taxaanresistente tumoren, zei hij.


Hoewel jarenlang onderzoek heeft aangetoond dat kankercellen op verschillende manieren weerstand kunnen bieden aan taxaangemedieerde doding, hebben deze resultaten de klinische statistieken weinig veranderd.


"Iedereen probeert de mechanismen van taxaanresistentie te begrijpen, en toch helpt niets de patiënten klinisch, geen van de in het laboratorium geïdentificeerde resistentiemechanismen heeft een klinische impact gehad," zei Dr. Giannakakou.


Omdat hij het probleem nog een keer wilde aanpakken, benaderde Dr. Shah Dr. Giannakakou met een heranalyse die hij had gedaan op gegevens van de klinische proef die leidde tot de FDA-goedkeuring van taxanen voor de behandeling van patiënten met maagkanker. De analyse onthulde een subgroep van maagkankerpatiënten die helemaal geen baat hadden bij taxaanbehandeling, wat suggereert dat hun tumoren resistent waren tegen geneesmiddelen, zelfs voordat ze aan de verbinding werden blootgesteld.


De onderzoekers, samen met een multi-institutioneel team van medewerkers, vergeleken cellen afgeleid van taxaan-resistente met die van taxaan-gevoelige tumoren. Ze ontdekten dat de taxaanresistente cellen een variante vorm van een eiwit droegen genaamd CLIP-170, dat normaal gesproken de functie van het cytoskelet van de cel helpt.


Vervolgens riep het team de hulp in van computationele biologen om manieren te zoeken om het nieuw ontdekte taxaanresistentiemechanisme te overwinnen. "Beginend met een database van goedgekeurde medicijnen, creëerden we een computerprogramma dat in staat was om door deze moleculen te screenen, in silico , om degenen te identificeren die in wezen resistente cellen meer zouden laten lijken op cellen die gevoelig zijn voor taxanen," zei co- senior auteur Dr. Olivier Elemento , directeur van het Caryl and Israel Englander Institute for Precision Medicine , associate director van ZKH Prins Alwaleed Bin Talal Bin Abdulaziz Alsaud Institute for Computational Biomedicine en hoogleraar fysiologie en biofysica aan Weill Cornell Medicine.


Het algoritme bracht een verrassende kandidaat naar voren: imatinib, een medicijn tegen leukemie dat wordt verkocht onder de merknaam Gleevec. Het bekende werkingsmechanisme van imatinib staat volledig los van dat van taxanen, terwijl maagkanker geen van de klinische indicaties is. Desalniettemin bevestigden de onderzoekers dat een combinatie van de twee medicijnen taxaanresistente tumoren in laboratoriumschalen doodt.


"Dat is belangrijk, omdat het laat zien hoe je zonder vooroordelen naar binnen kunt gaan en computationele screening kunt gebruiken om moleculen te bedenken die effect hebben", zegt Dr. Elemento, die ook mede-oprichter en belanghebbende is van OneThree Biotech, een kunstmatige op intelligentie gebaseerde onderneming voor het ontdekken en ontwikkelen van geneesmiddelen.


Omdat imatinib al een goedgekeurd medicijn is, hopen de onderzoekers binnenkort klinische proeven met de gecombineerde behandeling te starten. CLIP-170-varianten zouden ook kunnen dienen als biomarkers voor taxaanresistentie in veel soorten solide tumoren. "Het hele verhaal is echt heel opmerkelijk, en het opent ook de deur voor het overwinnen van taxaanresistentie bij andere kankers", zei Dr. Shah, die ook mededirecteur is van het Center for Advanced Digestive Care bij Weill Cornell Medicine en NewYork- Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.



Dit Artikel is vertaalt uit het Engels.




Bron: www.news.weill.cornell.edu/news