Het overwinnen van HER2-remmerresistentie bij borstkanker is de volgende stap in het bevorderen van zorg.

26-12-2021 19:26



Auteur: Sara Karlovitch - targetedonc.com



HER2-mutaties zijn een belangrijke klinische biomarker bij borstkanker. Het overwinnen van resistentie tegen geneesmiddelen blijft echter een belangrijk klinisch obstakel.


Humane epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2) blijft een belangrijke klinische biomarker en geneesmiddeldoelwit bij de behandeling van borstkanker. Momenteel zijn er 8 medicijnen goedgekeurd door de FDA om HER2 te targeten. Geneesmiddelresistentie blijft echter een veelvoorkomend obstakel bij de behandeling van deze ziekte.





"Dit is een probleem met alle gerichte therapieën. En we zien dit bij standaard HER2-positieve borstkanker, waarbij we aanvullende medicijnen moesten gebruiken om HER2 te bestrijden. En we zien dit met HER2-mutaties, en het kan zich manifesteren als primaire resistentie tegen geneesmiddelen, gebrek aan respons, of het verwerven van resistentie tegen geneesmiddelen waar de patiënten aanvankelijk reageren, en dan begint de tumor te vorderen, "zei Ron Bose, MD, PhD, een universitair hoofddocent bij de afdeling Geneeskunde in de afdeling Hematologie en Oncologie van de Washington University School of Medicine in St. Louis, in een interview met Targeted Oncology™.


Voor de behandeling van HER2-positieve borstkanker zijn er 3 goedgekeurde monoklonale antilichamen, 2 antilichaam-geneesmiddelconjugaten en 3 kinaseremmers.





Er worden momenteel inspanningen geleverd om de resistentie tegen geneesmiddelen te overwinnen en de langetermijnresultaten bij deze patiëntenpopulatie te verbeteren.


Weerstand ontwikkelen:


Er zijn verschillende hypothesen over hoe HER2-resistentie wordt ontwikkeld, maar de meeste theorieën kunnen in 1 van de 2 categorieën worden ingedeeld: factoren die verband houden met effecten op receptorniveau of factoren die verband houden met stroomafwaartse signaalcomponenten. 1


Op receptorniveau bindt p95HER2, een HER2-fragment, niet aan trastuzumab (Herceptin). Dit komt door het feit dat het een extracellulair bindingsdomein mist. P95HER2 kan echter gevoelig blijven voor andere op HER3 gerichte therapieën die intracellulair binden. Bovendien kunnen patiënten met significante resterende ziekte na neoadjuvante behandeling met trastuzumab een verlies van HER2-amplificatie hebben. Deze aandoening wordt geassocieerd met een slechtere herhalingsvrije overleving.


Verhoogde activering van HER3 kan ook de HER2-resistentie verhogen. Dit kan te wijten zijn aan een toename van het aantal activerende liganden van de HER-familie, die zijn gedetecteerd in cellen die resistent zijn tegen trastuzumab.


In termen van stroomafwaartse signalering kunnen veranderingen in de regulatie leiden tot afwijkende activering van signaleringsroutes. Overspraak met HER2 en HER3 of epidermale groeifactorreceptor kan de werkzaamheid van trastuzumab verminderen. Endocriene resistentie kan ook worden ontwikkeld met overspraak tussen de oestrogeenreceptorroute, HER2 en de PI3K/Akt/mTOR-routes.


"We weten dat HER2-mutaties een van de vele mutaties zijn die voorkomen bij patiënten met borstkanker, zodat ze niet geïsoleerd voorkomen. Ze zijn geen eenzame chauffeur. Ze kunnen gepaard gaan met veranderingen in PI3K- mutaties en p53 . Dit kunnen behoorlijk verworven mutaties zijn in de oestrogeenreceptor ESR1 en HER3, "zei Bose.


Klinische proeven:


Hoewel de meeste onderzoeken naar het overwinnen van HER2-resistentie preklinisch zijn, is er grote vooruitgang geboekt. Uit een onderzoek naar HER2-mutante borstkankercellijnen bleek bijvoorbeeld dat de combinatie van neratinib (Nerlynx) en de PI3K-alfa-remmer alpelisib (Piqray) de groei van kankercellen remde, wat ondersteuning bood om deze combinatie in een klinische proef te testen. Hoewel een HER3-mutatie het bindingsvermogen van neratinib vermindert, kan de toevoeging van een PI3K-alfa-remmer de gevoeligheid en effectiviteit bij deze patiëntenpopulatie helpen verhogen.2-3


Bovendien wordt dit onderzoek ondersteund door de fase 2 SUMMIT-studie (NCT01953926) van neratinib bij deelnemers met solide tumoren met somatische HER2- of EGFR- exon 18-mutaties. De interventionele, parallelle opdracht, basket-proef heeft een geschatte inschrijving van 650 deelnemers.


Tussen juli 2013 en januari 2019 werden 47 patiënten met HER2-mutante, hormoonreceptor (HR)-positieve gemetastaseerde borstkanker geïncludeerd en kregen ze een combinatie van neratinib en fulvestrant. Negenenzeventig procent van de patiënten had viscerale aandoeningen, waarbij het mediane aantal eerdere gemetastaseerde therapieën 3 was (bereik, 1-11). Het totale responspercentage (ORR) was 30%, waarbij de mediane duur of respons bij de 14 patiënten met een bevestigde respons 9,2 maanden was. De mediane progressievrije overleving was 5,4 maanden. Meer dan de helft, 53%, van de patiënten kreeg eerder fulvestrant en 43% had eerder een behandeling met CDK4/6-remmers gekregen. Bij patiënten die eerder fulvestrant kregen, was de ORR 16% en 30% voor degenen die eerder CDK4/6-remming kregen.5


Een ander preklinisch model van de recombinante enzymatisch inactieve mutant van humaan peptidase D, PEPDG278D, vond dat het molecuul zeer actief is in modellen van HER2-positieve borstkanker die resistent is tegen HER2-remmersBovendien verbetert het ook de therapeutische werkzaamheid van paclitaxel.


Weerstand overwinnen:


Als het gaat om het overwinnen van resistentie tegen HER-gerichte middelen, is er een belofte gezien met behulp van combinatietherapieën. Specifiek, als het gaat om trastuzumab, wordt resistentie verkregen door de verbeterde signalering van de insuline-achtige groeifactor-I-receptorroute. Door trastuzumab te combineren met een therapie die op deze route is gericht, kan de werkzaamheid worden verbeterd en resistentie worden overwonnen.


Bovendien kan het combineren van trastuzumab met lapatinib ook helpen bij het overwinnen van resistentie, aangezien het zowel HER1- als HER2-kinasedomeinen blokkeertLapatinib stopt ook de activering van fosforylering en receptoracties, die anders stroomafwaartse routes zoals MAPK en PI3K/Akt zouden hebben geactiveerd.


Andere mogelijke combinaties om trastuzumab-resistentie te overwinnen zijn onder meer afatinib (Gilotrif), tucatinib (Tukysa), pertuzumab (Perjeta, poziotinib, pyrotinib (SHR1258), trastuzumab-emtansine (Kadcyla; T-DM1), margetuximab (Margenza) en tal van andere experimentele middelen. 7


"In de context van HER2-mutaties bevindt dit zich nu in de klinische proefruimte. En bij de ontwikkeling van geneesmiddelen, en dat is dus iets dat moet gebeuren in de context van protocollen voor klinische proeven", aldus Bose. "Ik denk dat met betrekking tot standaardbehandelingsopties, en als we kijken naar resistentie tegen geneesmiddelen die opduikt bij patiënten met standaardregimes, ik denk dat ik probeer te bepalen wanneer mogelijk, wat het mechanisme van resistentie tegen geneesmiddelen is en welke beschikbare medicijnen overwinnen is zeer nuttig."



Dit Artikel is vertaalt uit het Engels.




Bron: www.targetedonc.com