Nieuwe, verbeterde organoïden werpen licht op onbehandelbare vorm van prostaatkanker.

25-11-2021 17:09


Auteur:  Emily Henderson, B.Sc.



Een multi-institutioneel team van onderzoekers onder leiding van bio-ingenieur Ankur Singh heeft onderzoeksinstrumenten ontwikkeld die nieuw licht werpen op een vrijwel onbehandelbare vorm van prostaatkanker, waardoor een pad wordt geopend dat kan leiden tot nieuwe therapieën en een sprankje hoop voor patiënten.


Androgeenreceptorremmers kunnen de overleving van patiënten met gevorderde prostaatkanker verlengen. Maar ongeveer 20% van de patiënten ontwikkelt neuro-endocriene prostaatkanker in een meer gevorderd stadium als reactie op dit type hormoontherapie, en tot nu toe hebben onderzoekers geen effectieve manieren gehad om die progressie te bestuderen.


"Deze patiënten verliezen hun afhankelijkheid van hormoongestuurde processen en conventionele behandelingen werken niet voor hen", zegt Singh, universitair hoofddocent bij zowel de Wallace H. Coulter Department of Biomedical Engineering aan de Emory University en Georgia Tech als de George W. Woodruff School of Mechanical Engineering bij Tech.


"Er zijn geen gerichte therapieën, dus er is een duidelijke klinische behoefte", voegde hij eraan toe. "Maar een grote uitdaging is dat we niet volledig begrijpen wat deze tumoren inhouden, het soort micro-omgeving van de tumor dat het heeft, of de factoren die resistentie tegen therapieën induceren. Er zijn geen modellen om deze kanker effectief te bestuderen."


"Om die vragen te beantwoorden, ontwikkelden Singh en zijn team een ​​organoïde voor prostaatkanker die hen kan helpen de patiëntspecifieke micro-omgeving te modelleren. Het zou een belangrijke stap voorwaarts kunnen zijn in de precisiegeneeskunde, en ze beschreven het in het novembernummer van het tijdschrift Geavanceerde materialen.


Organoïden zijn kleine, driedimensionale weefselculturen die zijn gegroeid uit de cellen van een patiënt. Ze kunnen worden ontworpen om verschillende organen van het menselijk lichaam te repliceren, of om ziekten te modelleren. Volledig in vitro geproduceerd , zijn organoïden waardevolle hulpmiddelen voor onderzoekers, die gerichte behandelingen in authentieke menselijke micro-anatomieën kunnen onderzoeken zonder een patiënt te schaden.


Wetenschappers kweken organoïden in een gel die fungeert als de extracellulaire matrix -; het eiwitrijke moleculaire netwerk dat cellen in het lichaam omringt en ondersteunt, waardoor ze zich aan elkaar hechten en met elkaar communiceren en een sleutelrol spelen in meerdere celfuncties.


Singh's medewerkers aan deze studie hadden eerder Matrigel organoïde modellen van neuro-endocriene prostaatkanker ontwikkeld -; dat wil zeggen, ze groeiden cellen in Matrigel, een natuurlijk afgeleide oplossing van muizentumorcellen. Met behulp van deze organoïden hadden de onderzoekers een nieuw therapeutisch doelwit ontdekt, EZH2, een histonmodificerend eiwit dat tumorgroei bevordert. Met behulp van een EZH2-remmer konden ze de tumorgroei vertragen.


"EZH2-remmers kunnen hoge doses nodig hebben, en we beginnen nog maar net de factoren te begrijpen die de EZH2-activiteit beheersen. En bij sommige patiënten elimineren EZH2-remmers de tumor mogelijk niet in zijn geheel," zei Singh.


Redeneren dat de EZH2-remmer het volledige potentieel zou bereiken in de juiste soort tumormicro-omgeving, iets wat ze zouden kunnen ontwerpen -; dat wil zeggen, niet Matrigel -; ze analyseerden 111 patiëntbiopsieën met behulp van een multi-omics-benadering en microscopietechnieken om deze agressieve tumoren grondig te profileren.


Hun bevindingen hielpen hen bij het ontwerpen en ontwikkelen van een synthetische, op Maleimide-polyethyleenglycol gebaseerde hydrogel die nauwkeurig de extracellulaire matrix van een patiëntspecifieke tumor nabootst. Met behulp van deze organoïden konden de onderzoekers de impact van de matrix op tumorontwikkeling bestuderen -; met name de veranderingen die gepaard gaan met het transformeren van een behandelbare prostaatkankertumor in een onbehandelbare.


Met de nieuwe organoïden ontdekten ze dat extracellulaire matrix de EZH2-activiteit en de werkzaamheid van EZH2-remmers reguleert, een voorheen minder begrepen fenomeen. Ze ontdekten ook een potentieel nieuw therapeutisch doelwit, een molecuul genaamd DRD2. Momenteel worden DRD2-remmers getest in klinische onderzoeken voor gliomen, maar ze zijn nooit getest in neuro-endocriene prostaattumoren.


Het team van Singh ontdekte dat bepaalde extracellulaire matrices die bij patiënten worden gevonden, neuro-endocriene tumoren resistent kunnen maken tegen DRD2-remmers, maar de resistentie kan worden overwonnen met een combinatietherapie: ten eerste een EZH2-remmer om de cellen te herprogrammeren en ze vatbaarder te maken voor DRD2-remming.


"Als een enkelvoudig gerichte therapie is DRD2 erg opwindend", zei Singh, wiens medewerkers onder meer co-hoofdonderzoeker Oliver Elemento waren, directeur van het Englander Institute for Precision Medicine bij Weill Cornell Medicine, de biomedische onderzoekseenheid en medische school van Cornell Universiteit. De hoofdauteur was Matthew Mosquera, een voormalig Ph.D. student in het laboratorium van Singh.


Singh gelooft dat dit werk kan uitgroeien tot een nieuwe standaard van precisiegeneeskunde.


"Niet de micro-omgeving van elke patiënt is hetzelfde," zei Singh. "We zouden een biopsie kunnen nemen, de micro-omgeving van de patiënt kunnen profileren, die specifieke informatie kunnen nemen en een organoïde model kunnen creëren dat je met medicijnen kunt behandelen en een gepersonaliseerd behandelregime kunnen ontwikkelen. Dit afstemmen op precisie-oncologie zou voor ons behoorlijk groot zijn. Dat was origineel idee. Dat is het uiteindelijke doel."


Dit Artikel is vertaalt uit het Engels.




Bron: www.news-medical.net/news