20 miljoen pond voor internationale speurtocht naar de onbekende oorzaken van kanker.
Toponderzoekers uit Nederland, het Verenigd Koninkrijk en de Verenigde Staten buigen zich over de ‘cold cases’ van kanker.
KWF Kankerbestrijding, Cancer Research UK en het Amerikaanse National Cancer Institute investeren samen 20 miljoen pond in een internationaal onderzoeksteam om onbekende oorzaken van kanker te ontrafelen. Vanuit Nederland spelen de onderzoeksgroepen van prof. Puck Knipscheer (Hubrecht Instituut, Oncode Institute, LUMC) en dr. Juan Garaycoechea (Hubrecht Instituut) een sleutelrol. Team CAUSE onderzoekt zogeheten mutatiesignaturen: herkenbare patronen van DNA-schade in lichaamscellen. Het doel is te achterhalen welke chemische veranderingen deze veroorzaken en welke risicofactoren ermee samenhangen. Zo ontstaat dieper inzicht in de processen die kanker in gang zetten en hoe die mogelijk te voorkomen zijn.
Het project is toegekend binnen de Cancer Grand Challenges. Dit ambitieuze programma richt zich op de grootste en meest complexe vraagstukken binnen het kankeronderzoek: uitdagingen die alleen met internationale, multidisciplinaire samenwerking zijn op te lossen. KWF draagt 10 miljoen euro bij aan CAUSE en doet daarmee de grootste investering in één onderzoeksproject ooit.
De cold cases van kanker: welke vingerafdruk hoort bij welke oorzaak?
In onze lichaamscellen treden voortdurend DNA-veranderingen op. Opstapeling van zulke mutaties kan leiden tot kanker. Vaak vormen mutaties herkenbare patronen, zogeheten mutatiesignaturen. Dit zijn een soort vingerafdrukken van opgelopen schade.
Soms is bekend wat zo’n patroon heeft veroorzaakt: uv-straling in zonlicht laat bijvoorbeeld een typisch mutatiepatroon achter in huidkanker; tabaksrook een herkenbare vingerafdruk in longtumoren.
Van de meeste vingerafdrukken is de oorzaak echter nog onbekend. Er zijn inmiddels tientallen mutatiesignaturen beschreven, maar vaak is onduidelijk welke DNA-adducten (chemische veranderingen in het DNA) hieraan ten grondslag liggen. Juist deze adducten vormen de cruciale schakel tussen blootstelling aan schadelijke factoren en het ontstaan van kanker.
CAUSE (Connecting DNA Adducts, Unexplained Mutational Signatures and Cancer Etiologies) wil die 'cold cases' oplossen. Het onderzoek richt zich op enkele veelvoorkomende mutatiesignaturen waarvan de chemische oorsprong nog niet is opgehelderd:
- SBS5 - wijdverspreid in vrijwel alle kankersoorten; neemt toe met de leeftijd.
- SBS40 - vooral te zien in nierkanker en longkanker bij niet-rokers
- SBS17 - vaak aangetroffen in maag- en slokdarmkanker
- SBS89 - geassocieerd met darmkanker, mogelijk door bacteriële processen
- SBS12 - vaak te zien in nier- en leverkanker bij Japanners, minder in andere populaties
Van spoor naar bron:
Aanvullend bootsen de onderzoekers in modelsystemen op gecontroleerde wijze blootstellingen na en brengen zij doelgericht DNA-schade aan. Zo kunnen zij experimenteel vaststellen welke vormen van schade tot welke mutatiesignaturen leiden. Daarmee verschuift het onderzoek van het herkennen van patronen naar het identificeren van hun bron.
Wereldwijde atlas van DNA-schade:
Internationale samenwerking op het hoogste niveau:
CAUSE staat onder leiding van Ludmil Alexandrov (University of California San Diego), een van de ontdekkers van mutatiesignaturen. Aan het project nemen onderzoekers deel van de University of Minnesota, Harvard University, het Wellcome Sanger Institute, de University of Edinburgh en het Hubrecht Instituut.
Het consortium bundelt expertise op het gebied van massaspectrometrie, chemie, DNA-reparatiebiologie, genomica, bio-informatica en kunstmatige intelligentie in één geïntegreerd onderzoeksprogramma.
De toekenning van CAUSE onderstreept zowel de wetenschappelijke urgentie als de internationale kwaliteit van het consortium. Door hieraan bij te dragen positioneert KWF zich opnieuw als internationale partner in het hoogste segment van kankeronderzoek.
Dit onderzoek heeft baanbrekende potentie. Van zoveel kankersoorten weten we nog niet wat de oorzaak is. We kunnen de handtekeningen van kanker al lezen en willen nu weten wie ze heeft gezet. Dit onderzoek zal ons begrip van kanker enorm vergroten. Dat is essentieel om kanker nog beter te behandelen en waar mogelijk te voorkomen. Dit is wetenschappelijk en internationaal onderzoek van het hoogste niveau. Daar investeert KWF graag dit historische bedrag in.
Carla van Gils, directeur KWF.
Cruciale Nederlandse bijdrage:
Hubrecht InstituutDe onderzoeksgroepen van prof. Puck Knipscheer en dr. Juan Garaycoechea spelen een sleutelrol binnen CAUSE. Zij brengen diepgaande expertise in op het gebied van DNA-reparatie en het ontstaan van mutaties. In het Hubrecht Instituut onderzoeken zij hoe cellulaire reparatiemechanismen DNA-schade verwerken en hoe dit soms tot fouten en blijvende mutaties leidt. Dat inzicht is onmisbaar om de stap te maken van chemische DNA-schade naar herkenbare mutatiesignaturen.
De recente grote vooruitgang in het uitlezen van het DNA heeft ons veel geleerd over de patronen waarin mutaties ontstaan. De volgende uitdaging is om te begrijpen hoe deze patronen precies ontstaan. Pas als we weten welke oorzaken en processen hierachter zitten, kunnen we kijken of we er iets tegen kunnen doen. We kijken er erg naar uit om samen met een internationaal team van experts uit verschillende vakgebieden deze grote uitdaging aan te pakken. We zijn KWF dankbaar voor de steun om dit mogelijk te maken.
Puck Knipscheer, bijzonder hoogleraar Biochemie Genoomonderhoud.
Van inzicht naar preventie:
Als CAUSE slaagt, wordt duidelijker welke chemische processen schuilgaan achter onverklaarde mutatiesignaturen. Daarmee ontstaat sterker moleculair bewijs voor risicofactoren die kanker in gang zetten: van chemische stoffen in de omgeving of voeding tot interne processen zoals ontstekingen en stofwisselingsproducten. Dat kan op termijn bijdragen aan gerichter preventiebeleid en mogelijk aanknopingspunten bieden voor nieuwe behandelstrategieën.
WAT ZIJN CANCER GRAND CHALLENGES?
De Cancer Grand Challenges zijn in 2020 opgezet door Cancer Research UK en het Amerikaanse National Cancer Institute. Het programma bouwt voort op de Grand Challenges die Cancer Research UK in 2015 in het leven riep.
Het doel is om kankervraagstukken aan te pakken die te groot en te complex zijn voor één land of één discipline. Om de paar jaar formuleert een internationale wetenschappelijke commissie nieuwe uitdagingen. Internationale consortia kunnen daarop onderzoeksvoorstellen indienen. Alleen grootschalige, multidisciplinaire teams maken kans op toekenning. Geselecteerde projecten ontvangen tot 20 miljoen pond voor meerjarig onderzoek.
Team CAUSE is geselecteerd binnen de uitdaging Mechanisms Driving Mutational Signatures. In dezelfde ronde zijn ook 2 andere consortia met Nederlandse inbreng toegekend:
/ ILLUMINE onder leiding van Reuven Agami (Antoni van Leeuwenhoek), medegefinancierd door KiKa.
Challenge: The Dark Proteome
/ REWIRE-CAN vertegenwoordigd door de onderzoeksgroep van Madelon Maurice (UMC Utrecht).
Challenge: Rewiring Cancer Cells
In 2017 nam KWF voor het eerst deel aan een Grand Challenge. Binnen de uitdaging Lethal Cancers vs Non-Lethal Cancers investeerde KWF 7,5 miljoen pond in het consortium PRECISION, dat onderzoek deed naar DCIS, een afwijking in de borst die soms uitgroeit tot borstkanker. Dit leverde belangrijke nieuwe inzichten op die helpen om onnodige behandelingen bij vrouwen met DCIS te voorkomen. Met steun van KWF zijn inmiddels meerdere vervolgstudies in gang gezet.
Bron: www.kwf.nl/nieuws