Auteur: Willem van Altena - ntvo.nl

De incidentie van darmkanker bij jongvolwassenen is de afgelopen twintig jaar verdubbeld, waarbij blootstelling aan de bacteriële toxine colibactine in de kindertijd mogelijk een belangrijke oorzaak is. Dit blijkt uit een internationaal onderzoek onder leiding van dr. Ludmil Alexandrov van de Universiteit van Californië in San Diego (VS), met Marcos Díaz Gay als eerste auteur, onderzoeker bij het Spaanse Nationaal Kankeronderzoekscentrum (CNIO). De studie is onlangs gepubliceerd in Nature.

Wereldwijde toename:

Darmkanker wordt traditioneel beschouwd als een ziekte die vooral voorkomt bij ouderen, maar de incidentie bij volwassenen onder de 50 jaar is in de afgelopen twee decennia in veel landen ongeveer verdubbeld. Tot nu toe was de oorzaak van deze toename onbekend. Jonge patiënten hebben meestal geen familiegeschiedenis van darmkanker en vertonen doorgaans weinig bekende risicofactoren zoals obesitas of hypertensie.

Het onderzoeksteam analyseerde 981 genomen van darmkankerpatiënten uit 11 verschillende landen. De resultaten tonen aan dat colibactine – een toxine geproduceerd door bepaalde stammen van Escherichia coli – specifieke patronen van DNA-mutaties achterlaat die als mutatiesignaturen geïdentificeerd kunnen worden.

Vroege blootstelling:

Opvallend is dat deze colibactine-gerelateerde mutatiesignaturen 3,3 keer vaker voorkomen bij volwassenen jonger dan 40 jaar dan bij patiënten die na hun 70e levensjaar gediagnosticeerd werden (p<0,001). De signaturen, aangeduid als SBS88 en ID18, zijn vooral prevalent in landen met een hoge incidentie van darmkanker bij jongeren.

Het onderzoek toont aan dat de schadelijke effecten van colibactine al vroeg beginnen. De colibactine-geassocieerde mutaties ontstaan in een vroeg stadium van tumorontwikkeling, wat overeenkomt met eerdere studies die aantoonden dat dergelijke mutaties in de eerste tien levensjaren optreden. Volgens de onderzoekers kan iemand die een van deze driver-mutaties verwerft tegen de tijd dat ze 10 jaar oud zijn, tientallen jaren voorlopen op het schema voor het ontwikkelen van darmkanker, waardoor ze de ziekte op 40-jarige leeftijd krijgen in plaats van op 60-jarige leeftijd.

Geografische variatie:

Naast leeftijdsverschillen vonden de onderzoekers ook geografische variaties in mutatiepatronen. Bij de analyse van de 802 microsatelliet-stabiele gevallen van darmkanker werden verschillende mutatiesignaturen geïdentificeerd die met name prevalent waren in Argentinië, Brazilië, Colombia, Rusland en Thailand. Dit suggereert dat lokale omgevingsfactoren mogelijk bijdragen aan het ontstaan van kanker, hoewel nog niet bekend is om welke factoren het precies gaat.

De signaturen SBS88 en ID18, veroorzaakt door het door bacteriën geproduceerde mutageen colibactine, vertoonden hogere mutatiebelasting in landen met hogere incidentiecijfers van darmkanker. Bovendien bleek colibactine-blootstelling gelinkt aan APC-drivermutaties, waarbij ID18 verantwoordelijk was voor ongeveer 25% van de APC-drivermutaties in colibactine-positieve gevallen.

Onderzoeksmethode:

Het huidige onderzoek maakt deel uit van het Mutographs of Cancer – Cancer Research UK Grand Challenge Project, een brede samenwerking tussen de Universiteit van Californië in San Diego, het Wellcome Sanger Institute en het International Agency for Research on Cancer. Het project zoekt naar mutatiepatronen veroorzaakt door omgevingsfactoren zoals UV-straling, bacteriële toxines, tabak en alcohol.

De onderzoekers gebruikten geavanceerde analyses om de 981 darmkankergenomen te bestuderen. Ze identificeerden specifieke mutatiesignaturen en analyseerden de prevalentie ervan in verschillende leeftijdsgroepen en geografische regio’s. Microsatelliet-instabiele kankers toonden geen grote verschillen, maar bij de 802 microsatelliet-stabiele gevallen werden variaties in mutatiebelasting en -signaturen waargenomen.

Toekomstige implicaties:

Deze bevindingen hebben belangrijke implicaties voor de preventie en behandeling van darmkanker bij jonge volwassenen. Als de huidige trend doorzet, zou darmkanker al tegen 2030 de belangrijkste oorzaak van kankersterfte bij jongvolwassenen kunnen worden.

De auteurs schetsen verschillende onderzoeksvragen voor de volgende fasen: hoe worden kinderen blootgesteld aan colibactine producerende bacteriën en wat kan worden gedaan om deze blootstelling te voorkomen of te beperken; zijn er diëten of leefstijlen die de productie van colibactine bevorderen; en hoe kunnen mensen erachter komen of ze deze mutaties al hebben?

Er wordt momenteel onderzoek gedaan naar het gebruik van probiotica om schadelijke bacteriestammen veilig te elimineren, en er worden vroege detectietests ontwikkeld die ontlastingsmonsters screenen op colibactine-gerelateerde mutaties. Steeds meer bevindingen wijzen erop dat het bij kanker niet alleen gaat om wat er gebeurt in de volwassenheid, maar ook in het eerste decennium van het leven, misschien zelfs in de vroege jaren.

Bron: www.ntvo.nl