Hersenstam organoïden om CAR T-celtherapie te verbeteren.
Effectieve CAR T-celtherapie voor kinderen met Diffuus Midlijn Glioom (DMG). Met dat doel voor ogen kweekten onderzoekers van het Prinses Máxima Centrum voor het eerst 3D-minitumoren van deze nog niet te genezen hersentumor. Het nieuwe onderzoeksmodel moet leiden tot meer kennis over de werking van CAR T-cellen in de hersenstam, om daarmee de immunotherapie te verbeteren.
Per jaar wordt bij 150 kinderen in Nederland een tumor van het centrale zenuwstelsel, in de hersenen of het ruggenmerg, vastgesteld. Bij tien van deze kinderen gaat het om het type diffuus midlijn glioom (DMG). Op dit moment is er geen behandeling om deze kinderen te genezen. Nieuwe effectieve behandelingen zijn dan ook dringend nodig.
Nieuw onderzoeksmodel voor DMG:
Wetenschappers gebruiken verschillende modellen om de biologie van gezond weefsel en ziekten en de werking van therapieën in het laboratorium te onderzoeken. Bijvoorbeeld cellijnen, proefdieren en sinds een aantal jaar ook 3D-mini-organen. Deze zogenaamde organoïden hebben bepaalde kenmerken en zijn zo complex, dat wetenschappers de functies van een orgaan in het laboratorium nauwkeurig kunnen nabootsen.
Het is onderzoekers van de Rios-groep in het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie gelukt voor het eerst een organoïde te kweken die nauwkeurig de hersenstam nabootst. Dit is de plek waar DMG ontstaat. Om de tumor na te bootsen, introduceerden de onderzoekers genetische fouten die vaak voorkomen bij kinderen met DMG in de organoïden.
Het onderzoek geleid door Prof. Dr. Anne Rios, onderzoekgroepsleider in het Prinses Máxima Centrum en Oncode Institute, is vandaag gepubliceerd in het prestigieuze wetenschappelijke vakblad Nature Cancer.
CAR T-cel onderzoek:
Celina Honhoff en Amber Wezenaar, promovendi in de Rios-groep, gebruikten het model om de werking van CAR T-celtherapie op de korte en langere termijn te bekijken. Ze gebruikten de DMG-organoïden om GD2-specifieke CAR T-cellen te testen. Dit is een therapie die in klinische trials bij kinderen met DMG wordt onderzocht. Hoewel deze therapie bij deze kinderen veelbelovend is, zijn de resultaten wisselend en vaak niet blijvend. De onderzoekers volgden de CAR T-cellen meer dan een maand om te zien hoe ze zich gedroegen en wat hun effect was op de DMG-organoïden.
Ze voegden naast de CAR T-cellen ook de immuuncellen die van nature in de hersenen voorkomen toe in het model. Ze zagen dat immuuncellen genaamd microglia de werking van CAR T-cellen aanzienlijk verminderden. CAR T-cellen vallen de tumor aan en zorgen zo dat de tumor kleiner wordt, maar in aanwezigheid van microglia blijft de tumor groter. Ook zagen ze subtypes CAR T-cellen die extra gevoelig zijn voor deze onderdrukking.
Amber Wezenaar, promovendus in de Rios-groep in het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie, en één van de vier eerste auteurs van het onderzoek, zegt: ‘We zagen dat sommige CAR T-cellen na verloop van tijd uitgeput raakten. Deze verminderde werking is ook vanuit klinische studies bekend. Nu we dit na kunnen bootsen in het lab, kunnen we gerichter zoeken naar verbetermogelijkheden om de effectiviteit van de therapie te verbeteren voor kinderen met DMG.’
Realistisch model:
Promovendus en co- eerste auteur Nils Bessler ontwikkelde het onderzoeksmodel en bracht het samen met Rijndert Ariese heel nauwkeurig in kaart. ‘Voor onderzoek naar de werking van CAR T-cellen moet niet alleen de organoïde zo realistisch mogelijk zijn, maar ook de omgeving waarin de mini-tumor zich bevindt. Die omgeving hebben we ontwikkeld en daarmee ook een nieuw proefdiervrij onderzoeksmodel.’
DMG is zeldzaam, dus het beschikbare weefsel voor onderzoek is beperkt. Maar de organoïden kunnen eindeloos worden gekweekt en langdurig worden gevolgd. De wetenschappers verwachten daarom dat het nieuwe model het onderzoek naar nieuwe en betere behandelingen voor kinderen met DMG kan versnellen.
Volgende stappen:
Als volgende stap willen de onderzoekers het onderzoeksmodel nog verder verbeteren, om DMG bij kinderen nog preciezer na te bootsen. De eerste resultaten uit het experiment met CAR T-celtherapie bewijzen de bruikbaarheid van het onderzoeksmodel en zijn een opmaat voor verder onderzoek door de Rios-groep. Zo willen de onderzoekers de invloed van microglia op CAR T-cellen nog beter in kaart brengen.
Dr. Jasper van der Lugt, kinderoncoloog gespecialiseerd in hersentumoren bij kinderen, onderstreept het belang van het onderzoek dat onder leiding van Anne Rios is uitgevoerd. ‘Op dit moment moeten we alle kinderen met hersenstamkanker nog vertellen dat ze zullen overlijden. CAR T-celtherapie is een veelbelovende vorm van immunotherapie, maar om echt hoop te bieden voor kinderen met DMG is een beter begrip nodig van de werking van deze cellen en hun interactie met het afweersysteem. De nieuwe DMG-organoïden bieden een waardevol nieuw platform voor onderzoek naar immunotherapie bij hersentumoren. Ik vertrouw erop dat onderzoek met deze minitumoren de komende jaren broodnodige kennis zal opleveren, om effectieve immunotherapie voor kinderen met DMG een stap dichterbij te brengen.’