Hoe cellen met elkaar communiceren en zich ontwikkelen, wordt aangestuurd door communicatiesystemen. Het zogenoemde Wnt-signaleringssysteem speelt een centrale rol in vrijwel alle levertumoren bij kinderen. Onderzoekers van het Prinses Máxima Centrum en de Zweedse Linköping Universiteit hebben nu ontdekt hoe dit systeem kan leiden tot tumorcellen met verschillende eigenschappen binnen één tumor. Hun bevindingen dragen bij aan een betere indeling van deze tumoren en kunnen in de toekomst helpen bij het ontwikkelen van behandelingen die beter aansluiten bij de kenmerken van de tumor.

Hepatoblastoom is de meest voorkomende vorm van leverkanker bij kinderen. In Nederland krijgen jaarlijks ongeveer tien tot vijftien kinderen deze diagnose. Vrijwel alle hepatoblastomen bevatten een verandering in hetzelfde gen, CTNNB1. Dit is de belangrijkste 'starter' ofwel activator van het Wnt-signaleringssysteem.

Biologische verklaring:

Ondanks dat deze tumoren dezelfde genetische drijvende kracht, CTNNB1, delen, bevatten ze vaak twee hoofdtypen tumorcellen: het meer gedifferentieerde foetale type en het minder gedifferentieerde embryonale type. Onderzoekers verwachten dat de samenstelling van een tumor uit deze twee typen tumorcellen invloed heeft op hoe goed chemotherapie werkt. Een indeling op basis van deze tumorsamenstelling kan daarom een belangrijke rol spelen bij het bieden van meer op maat gemaakte behandelingen voor kinderen met leverkanker.

Onderzoekers uit de Peng-groep ontdekten eerder al hoe deze twee typen tumorcellen van elkaar kunnen worden onderscheiden. Daardoor werd classificatie mogelijk. Deze biomarkers worden inmiddels gebruikt door het Laboratorium voor Kinderoncologie van het Prinses Máxima Centrum, terwijl hun bredere klinische waarde verder wordt onderzocht.

Onderzoeksgroepsleider dr. Weng Chuan Peng zegt: 'Dit onderzoek geeft een biologische verklaring voor waarom de biomarkers die we eerder hebben gevonden zo effectief zijn in het onderscheiden van deze typen tumorcellen.'

Biologische programma's:

Met behulp van in het lab gekweekte mini-levertumoren afkomstig van patiënten en geavanceerde genomische technologieën onderzochten de onderzoekers hoe activatie van het Wnt-signaleringssysteem leidt tot deze twee verschillende tumorkenmerken.

Thomas Kluiver, PhD-student in de Peng-groep van het Prinses Máxima Centrum, werkte hiervoor nauw samen met Anna Nordin uit de onderzoeksgroep van professor Claudio Cantù aan de Linköping Universiteit. Kluiver vertelt: 'We ontdekten dat dezelfde verandering in het DNA kan leiden tot verschillende typen cellen, afhankelijk van welke biologische programma’s actief zijn in een cel. Het is niet alleen de mutatie zelf die bepalend is, maar ook de ‘moleculaire partners’ binnen het signaalpad die bepalen hoe die mutatie wordt geïnterpreteerd.'

Inzicht in tumordiversiteit:

Omdat Wnt-signalering een belangrijke rol speelt bij veel vormen van kanker, zowel bij kinderen als volwassenen, kunnen deze bevindingen ook relevant zijn voor andere onderzoekers.

Peng zegt: 'Hoewel ons onderzoek zich richt op een zeldzame vorm van leverkanker bij kinderen, is het onderliggende principe waarschijnlijk veel breder toepasbaar. Door te begrijpen hoe cellen dezelfde genetische verandering op verschillende manieren interpreteren, kunnen we tumordiversiteit bij veel vormen van kanker beter begrijpen. Uiteindelijk kan dit bijdragen aan de ontwikkeling van nauwkeurigere en meer gerichte behandelingen.'

Dit onderzoek in het Prinses Máxima Centrum werd mogelijk gemaakt dankzij financiering door Oncode Accelerator, Stichting Kinderen Kankervrij (KiKa) en de Prinses Máxima Centrum Foundation (Kus van Kiki).

Hoe Wnt-signalering verschillende typen tumorcellen aanstuurt:

Activerende mutaties in het CTNNB1-gen vormen de oncogene drijvende kracht achter vrijwel alle hepatoblastomen. Het CTNNB1-gen codeert voor het eiwit β-catenine, een belangrijke activator van het Wnt-signaleringssysteem dat bepaalt hoe cellen groeien, zich ontwikkelen en functioneren.

De mutaties alleen verklaren echter niet waarom individuele tumoren zowel foetaal-achtige als embryonale tumorcelpopulaties bevatten. Om deze vraag te beantwoorden, combineerden onderzoekers hepatoblastoom-organoïden van patiënten met single-cell transcriptomics, analyses van chromatintoegankelijkheid en CUT&RUN-analyses. De CUT&RUN-experimenten werden uitgevoerd in samenwerking met het laboratorium van professor Claudio Cantù aan de Linköping Universiteit.

Met behulp van deze in het lab gekweekte mini-levertumoren van patiënten en geavanceerde genomische technologieën ontdekten de onderzoekers hoe activatie van het Wnt-signaleringssysteem leidt tot het ontstaan van twee verschillende tumorcelpopulaties. De resultaten van het onderzoek zijn onlangs gepubliceerd in PNAS.

Transcriptiefactor bepaalt de uitkomst van signalering:

De onderzoekers bestudeerden twee biologische programma’s die overeenkomen met de foetaal-achtige en embryonale tumorcelpopulaties die kenmerkend zijn voor hepatoblastoom. Hoewel beide worden aangestuurd door voortdurende activatie van β-catenine, hangt het onderliggende transcriptieprogramma af van de transcriptiefactor waarmee β-catenine samenwerkt.

In foetaal-achtige tumorcellen werkt β-catenine voornamelijk samen met TCF7L2 om programma’s te activeren die betrokken zijn bij de ontwikkeling van levercellen. In embryonale tumorcellen vormt β-catenine juist vooral een partnerschap met LEF1, waardoor ontwikkelingsprogramma’s worden geactiveerd die passen bij een minder gedifferentieerde celtoestand.

Dit biedt een moleculaire verklaring voor hoe hetzelfde oncogene signaalpad kan leiden tot verschillende tumorcelpopulaties binnen één tumor.

Professor Claudio Cantù, internationaal erkend expert op het gebied van Wnt-signalering en ontwikkelingsbiologie aan de Linköping Universiteit, zegt: “Ons onderzoek laat zien dat de uitkomst van Wnt-signalering afhangt van de transcriptiefactoren waarmee β-catenine samenwerkt. Omdat vergelijkbare regulerende netwerken actief zijn in veel verschillende weefsels, kan dit mechanisme ook helpen verklaren hoe Wnt-signalering tot verschillende uitkomsten leidt bij andere vormen van kanker.”

Bron: www.prinsesmaximacentrum.nl