Onderzoekers van het Oncode Institute en het Prinses Máxima Centrum hebben een nieuw menselijk model van de hersenstam ontwikkeld dat een revolutie teweegbrengt in het onderzoek naar een van de meest agressieve vormen van hersenkanker bij kinderen.

Kinderen met diffuus midline glioom:

Dit menselijke laboratoriummodel kan de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor kinderen met diffuus midline glioom (DMG) versnellen. DMG is een zeldzame hersentumor die vooral bij kinderen voorkomt. De tumor groeit diep in de hersenstam, een gebied dat essentiële functies zoals ademhaling en beweging regelt. Vanwege de locatie is een operatie niet mogelijk. Behandelingsopties zijn beperkt, en de meeste kinderen overlijden binnen 18 maanden na de diagnose.

De vooruitgang in de strijd tegen DMG verloopt traag. Er is zeer weinig tumormateriaal van patiënten beschikbaar voor onderzoek, waardoor het moeilijk is te begrijpen hoe de ziekte ontstaat, zich verspreidt en resistent is tegen behandeling.

Ontwikkeling van menselijk hersenstamorganoïde:

Om dit probleem aan te pakken, heeft een onderzoeksgroep onder leiding van Oncode-onderzoeker Anne Rios een menselijk hersenstamorganoïde ontwikkeld: een klein, driedimensionaal hersenweefsel dat is gekweekt uit stamcellen en het gebied nabootst waar DMG ontstaat.

Toen dezelfde genetische mutaties werden geïntroduceerd die bij kinderen met DMG voorkomen, ontwikkelden zich tumoren die sterk leken op echte patiëntentumoren, inclusief hun agressieve groei en cellulaire diversiteit. Dit biedt wetenschappers een ongekend en voor patiënten zeerrelevant model van DMG, en vormt het een krachtig platform voor toekomstige ontdekkingen. Dankzij dit model kunnen onderzoekers nu direct in menselijk weefsel volgen hoe DMG zich in de loop van de tijd ontwikkelt en waarom de ziekte zo resistent is tegen behandeling.

“We hebben dringend behoefte aan betere behandelingsopties voor kinderen met diffuus midline glioom. Met dit model kunnen we de ziekte en nieuwe behandelingen in menselijk hersenweefsel bestuderen, gedurende langere perioden en op een manier die weerspiegelt wat er bij patiënten gebeurt. We hopen dat dit ons dichter bij behandelingen brengt die niet alleen krachtig zijn, maar ook een blijvend effect hebben.”

Anne Rios onderzoeker bij het Oncode Institute en het Princes Máxima Centrum voor Kinderoncologie.

Het nieuwe model gaat verder dan het begrijpen van de ziekte:

Het model maakt het mogelijk om nieuwe therapieën voor DMG te evalueren. Het team bestudeerde CAR-T-celtherapie, een experimentele immuuntherapie die bij sommige kinderen met DMG veelbelovend is gebleken, maar waarvan het effect vaak van korte duur is.

Met dezelfde CAR-T-cellen die momenteel in klinische trials worden gebruikt, observeerden de onderzoekers reacties in de organoïden die sterk leken op wat bij patiënten wordt waargenomen. Na verloop van tijd raakten de immuuncellen uitgeput en verloren ze hun vermogen om de tumor onder controle te houden. Dit helpt verklaren waarom duurzame reacties moeilijk te bereiken zijn.

Omdat de organoïden wekenlang kunnen worden bewaard, kunnen onderzoekers nu bestuderen waarom behandelingen na verloop van tijd falen en hoe ze verbeterd kunnen worden. Dit verkort de weg van laboratoriumontdekking naar betere therapieën aanzienlijk, zodat alleen de meest veelbelovende strategieën bij patienten -in dit geval kinderen- worden toegepast. Het nieuwe model gaat verder dan het begrijpen van de ziekte; het stelt onderzoekers ook in staat om nieuwe behandelingen te testen in een realistische menselijke omgeving.

De volledige tumoromgeving vastleggen:

Door microglia, de immuuncellen van de hersenen, toe te voegen, maakten de onderzoekers het model nog realistischer. Voor het eerst werd aangetoond dat deze cellen de effectiviteit van CAR T-therapie actief kunnen verminderen, waardoor  ze uitgeput raken. Dit inzicht biedt nieuwe mogelijkheden om de behandeling te verbeteren door ook de tumoromgeving te betrekken.

Impact buiten het laboratorium:

De impact van dit werk reikt verder dan onderzoek alleen. Betere menselijke modellen verminderen kostbare trial-and-error bij de ontwikkeling van geneesmiddelen en helpen biotech- en farmaceutische partners slimmere investeringsbeslissingen te nemen, waardoor innovatie wordt versneld. Bovendien draagt het bij aan het verminderen van het gebruik van proefdieren voor preklinisch onderzoek.

Gepubliceerd in Nature Cancer:

Dit onderzoek, gepubliceerd in Nature Cancer, laat zien hoe geavanceerde menselijke modellen kunnen helpen zelfs de meest uitdagende kankers te slim af te zijn, door fundamenteel inzicht te combineren met translationele relevantie.

Bron: www.zonmw.nl