Waarom reageren sommige BRCA2-tumoren na verloop van tijd niet meer op chemotherapie? Onderzoekers van Erasmus MC ontdekten hoe deze tumoren tóch hun DNA-schade kunnen repareren en hoe ze daarmee de werking van chemotherapie kunnen omzeilen.

 

 

 

 

Foto gemaakt door Esther Morren.

 

 

 

 

 

 

Dertig jaar lang was het onduidelijk hoe BRCA2-tumoren ongevoelig kunnen worden voor doelgerichte chemotherapie. Totdat onderzoekers van Erasmus MC het achterliggende mechanisme blootlegden, en bovendien manieren ontdekten om tumoren weer gevoelig te maken voor chemotherapie.

 

‘Deze resultaten doorbreken het bestaande denkpatroon’, vertelt hoofdonderzoeker Arnab Ray Chaudhuri van de afdeling Moleculaire Genetica van het Erasmus MC Kanker Instituut. De ontdekking van Ray Chaudhuri en zijn collega’s leidde tot een publicatie in Science, met Raviprasad Kuthethur als eerste auteur.

 

 

Chemoresistentie:

BRCA2 is een eiwit dat een belangrijke rol speelt bij het herstellen van DNA-schade. Als het door een genetische fout niet goed werkt, kan DNA-schade niet goed gerepareerd worden. Het gevolg: de DNA-schade stapelt zich op, waardoor deze mensen tot 80% meer kans hebben op borstkanker, tot 20% meer kans op eierstokkanker en een verhoogde kans op prostaatkanker en alvleesklierkanker.

 

BRCA2-tumoren worden vaak behandeld met een doelgerichte chemotherapie, zoals PARP-remmers. Deze soort chemotherapie maakt gebruik van de zwakte van BRCA2-gemuteerde tumoren. Omdat deze tumoren één vorm van DNA-reparatie niet kunnen uitvoeren, hebben ze een andere vorm nodig om te overleven. PARP-remmers blokkeren deze andere vorm van DNA-reparatie. Wanneer beide vormen van DNA-reparatie zijn uitgeschakeld, sterven de kankercellen af.

 

Toch lukt het een tumor soms om aan dit mechanisme te ontsnappen. De tumor reageert dan niet meer op chemotherapie en blijft doorgroeien. Dit noemen we chemoresistentie. Als dit gebeurt, zijn de behandelopties vaak beperkt. Uit eerder onderzoek bleek dat dit kwam doordat BRCA2-tumoren er tóch in slagen om hun DNA te repareren. Maar hoe ze dat doen, was tot nu toe een raadsel.

 

 

Weegschaal:

Ray Chaudhuri en zijn team ontdekten dat BRCA2 een andere rol heeft dan altijd werd gedacht. Ray Chaudhuri: ‘Bijna 25 jaar lang geloofde men dat BRCA2 onmisbaar was voor het herstellen van DNA-schade en dat deze vorm van reparatie zonder BRCA2 niet mogelijk is. Maar dat blijkt niet het complete verhaal te zijn.’

 

 

 

 

 

De echte functie van BRCA2 is genuanceerder. Het werkt samen met een ander eiwit dat FIGNL1 heet. Deze twee houden elkaar in balans alsof ze in een weegschaal liggen: BRCA2 in het ene bakje, FIGNL1 in het andere. BRCA2 stimuleert DNA-reparatie, waar FIGNL1 het juist tegenhoudt. Samen houden ze de weegschaal in balans, waardoor DNA-reparatie op de juiste manier kan plaatsvinden.

 

 

Truc:

Als het BRCA2-eiwit niet goed werkt, is de weegschaal niet in balans. Daardoor kantelt hij naar de kant van FIGNL1. De DNA-reparatie wordt alleen maar geremd, en de kankercel kan de DNA-schade niet repareren. Als de kankercellen dan worden behandeld met PARP-remmers, werken beide vormen van DNA-reparatie niet en sterven de kankercellen.

 

Ray Chaudhuri en zijn collega’s ontdekten dat de BRCA2-tumoren een truc gebruiken om tóch hun DNA te kunnen repareren: ze halen FIGNL1 ook weg uit de weegschaal. Zo kantelt de weegschaal niet meer naar één kant en heeft het mechanisme weer vrij spel. De kankercellen kunnen hun DNA weer repareren en ze overleven de chemotherapie: ze worden chemoresistent.

 

 

Back-up:

Zonder BRCA2 en FIGNL1 hebben de kankercellen wel andere eiwitten nodig om de weegschaal in balans te houden. Ze gebruiken deze andere eiwitten om de bakjes van de weegschaal te vullen. Deze eiwitten werken als een back-up: in de afwezigheid van BRCA2 en FIGNL1 nemen zij hun rol over.

 

Vooral deze ontdekking heeft mogelijk grote gevolgen voor de behandeling van BRCA2-gemuteerde tumoren. De tumoren die chemoresistent worden hebben deze back-uproute nodig om te overleven. ‘Maar als we deze eiwitten óók blokkeren valt het hele mechanisme uit elkaar’, legt Ray Chaudhuri uit. ‘Zo zouden tumoren opnieuw gevoelig kunnen worden voor de chemotherapie. Dit opent nieuwe deuren voor gerichte therapieën tegen resistente BRCA2-tumoren.’ Of deze therapieën echt gebruikt kunnen worden, moet nog onderzocht worden.

 

Deze studie is gefinancierd en gesteund vanuit het Oncode Institute. Het onderzoek is een multidisciplinair en multi-institutioneel project met belangrijke samenwerkingen met de laboratoria van Prof. Petr Cejka (IRB, Bellinzona, Zwitserland), Dr. Shyam Sharan (NIH, VS) en Krishna Mohan Polluri (IIT Rourkee, India).