Onderzoekers van het Prinses Máxima Centrum hebben in het laboratorium een nieuw startpunt voor een mogelijke behandeling van diffuus midlijn glioom gevonden. Op dit moment zijn kinderen met deze vorm van hersenkanker niet te genezen. De nieuwe vinding is een eerste stap richting een mogelijke nieuwe immunotherapie behandeling.

Bepaalde tumorcellen blijken contact te hebben met afweercellen. Dat zijn cellen die de hersenen normaal gesproken gezond houden. De tumorcellen blokkeren de werking van deze afweercellen. Twee eiwitten zijn hiervoor verantwoordelijk. Eén op de tumorcel en één op de afweercel. Zij zijn met elkaar in contact.

Toen de onderzoekers het contact tussen de twee eiwitten stopten zagen ze in het lab dat de groei van tumorcellen stopte in stukjes tumorweefsel van kinderen, bij muizen en in het lab gekweekte mini-tumoren . Ook zagen de onderzoekers dat de tumoren kleiner werden. 

Het stoppen van het contact tussen de twee eiwitten is een nieuw startpunt voor de ontwikkeling van een therapie waarbij het afweersysteem wordt gebruikt. Ook wel immunotherapie genoemd. Als volgende stap willen de onderzoekers starten met de ontwikkeling daarvan. De therapie moet het eiwit op de tumorcellen afbreken waardoor de afweercellen niet langer geblokkeerd worden en de tumor aanvallen.

Dit onderzoek door de Rios- en Stunnenberg-groep werd mede mogelijk gemaakt door Stichting Kinderen Kankervrij (KiKa), Oncode Institute en de European Research Council.

Verschillende onderzoekers wereldwijd werken aan het vinden van nieuwe mogelijkheden voor de behandeling van diffuus midlijn glioom (DMG). Wat hierin nog mist is een volledig begrip van immuun-tumorcelinteracties binnen hun ruimtelijke context. 

De onderzoeksgroepen van prof. dr. Anne Rios, ook verbonden aan Oncode Institute, en prof. dr. Henk Stunnenberg zijn met dit vraagstuk aan de slag gegaan. Ze toonden aan dat wanneer het eiwit IGSFF11 op de tumorcel niet tot expressie komt, de lokale hersenimmuunrespons actief kan worden met tumorafname als gevolg. Daarmee laten zij zien dat het IGSF11-VISTA signaalpad een veelbelovende nieuwe  immunotherapeutische invalshoek op basis van checkpoint inhibitors is.

De resultaten van dit onderzoek zijn vandaag gepubliceerd in Cancer Cell.

Promovendi Raphaël Collot (Rios-groep), Cristian Ruiz-Moreno (Stunnenberg-groep) en Celina Honhoff (Rios-roep) voerden het onderzoek uit en delen het eerste auteurschap. 

Multi-omics benadering:

In de studie pasten de onderzoekers een multi-omics benadering toe om zo tumor-immuun interacties en hun ruimtelijke organisatie in kaart te brengen. Daarbij integreerden ze de technologieën single-nuclei RNA-sequencing, spatial transcriptomics en high-dimensional imaging. Met deze benadering onderzocht het team tumorweefsel van 44 kinderen  en een experimenteel DMG-muismodel. Ze vonden dat IGSF11 op tumorcellen in interactie stond met VISTA dat op microglia tot expressie komt.

Blokkeren:

De onderzoekers blokkeerden vervolgens zowel met genetische knockdown als anti-VISTA blokkerende antilichamen het IGSF11-VISTA signaalpad. Ze zagen dat de tumor kleiner werd en de levensduur van muizen met DMG-tumoren verlengd werd. De in de hersenen aanwezige microglia, die eerder werden geblokkeerd door het signaalpad, waren daarvoor verantwoordelijk.

Wat de onderzoekers vonden: 

• DMG-tumoren bestaan uit twee verschillende tumorregio’s die in samenstelling van cellen, van elkaar verschillen:

• Regio's die worden gedefinieerd door mesenchymale tumorcellen en infiltrerende immuuncellen.

• Regio's die zijn verrijkt met astrocyt- , oligodendrocyt- en oligodendrocyt-precursorcel- achtige tumorcelpopulaties en lokale immuun cellen: microglia. 

• Tumorcellen in deze tweede regio brengen het tot nog toe vrij onbekende immuuncheckpoint IGSF11 tot expressie. Via een signaal naar het VISTA-eiwit worden de microglia geblokkeerd; het afweersysteem komt niet in actie.

• Microglia zijn de afweercellen die de tumorcellen in DMG aanvallen en controleren wanneer er geen IGSF11 expressie is. Het zijn dus niet de T-cellen die tot nog toe het meest onderzocht zijn in relatie tot DMG. 

Vervolgstappen: