Auteur:  Ben Schamisso, Northwestern University

Alvleesklierkanker is lange tijd resistent geweest tegen immunotherapie, maar wetenschappers hebben een subtiele manier ontdekt waarop deze tumoren immuunaanvallen ontwijken. Door gebruik te maken van een op suiker gebaseerd "laat me met rust"-signaal dat normaal gesproken door gezonde cellen wordt gebruikt, verbergt de kanker zich effectief in het volle zicht. 

Credit: Shutterstock.

Een nieuwe studie verklaart hoe tumoren in de alvleesklier een suikerlaagje gebruiken om zich te verbergen voor het immuunsysteem en toont aan dat een nieuw ontwikkeld antilichaam de immuunrespons bij muizen kan herstellen.

Alvleesklierkanker blijft een van de moeilijkst te behandelen kankersoorten en reageert vaak zelfs niet op de nieuwste immunotherapieën.

Onderzoekers van Northwestern Medicine hebben nu een voorheen onbekende reden voor deze resistentie ontdekt. ​​Ze ontdekten dat tumoren in de alvleesklier zich beschermen tegen een aanval van het immuunsysteem door middel van een signaal op basis van suiker dat immuuncellen effectief vertelt om niet te reageren. Het team ontwikkelde ook een antilichaamtherapie die is ontworpen om dit beschermende signaal te onderbreken.

In een studie gepubliceerd in Cancer Research hebben de onderzoekers dit mechanisme voor het eerst gedetailleerd beschreven en aangetoond dat het blokkeren ervan met een monoklonale antistof de immuunactiviteit tegen alvleesklierkankercellen in preklinische muismodellen herstelt.

"Ons team heeft ongeveer zes jaar nodig gehad om dit nieuwe mechanisme te ontdekken, de juiste antilichamen te ontwikkelen en te testen", aldus Mohamed Abdel-Mohsen , hoofdauteur van de studie en universitair docent geneeskunde bij de afdeling infectieziekten van de Northwestern University Feinberg School of Medicine.

"Het feit dat het werkte, was een grote doorbraak." De studie werd onlangs gepubliceerd in het tijdschrift Cancer Research .

Het immuunsysteem weer inschakelen:

Alvleesklierkanker is een van de dodelijkste vormen van kanker. Het wordt vaak pas in een vergevorderd stadium ontdekt, de behandelingsmogelijkheden zijn beperkt en de vijfjaarsoverlevingskans bedraagt ​​slechts 13%. In tegenstelling tot diverse andere kankersoorten is alvleesklierkanker ook zeer resistent tegen immunotherapieën die elders wel effectief zijn.

In tumoren in de alvleesklier zijn de immuunreacties ongebruikelijk verzwakt. "We wilden onderzoeken waarom dat zo is en of we die situatie konden veranderen, zodat immuuncellen de tumorcellen aanvallen in plaats van ze te negeren of zelfs te helpen", aldus Abdel-Mohsen.

Studieauteurs Abdel-Mohsen en Pratima Saini in het laboratorium van Abdel-Mohsen aan de Northwestern University Feinberg School of Medicine in Chicago.

 Credit: Northwestern University.

De onderzoekers ontdekten dat tumoren in de alvleesklier misbruik maken van een natuurlijk beschermingsmechanisme dat door gezonde cellen wordt gebruikt. Onder normale omstandigheden tonen cellen een suiker genaamd sialinezuur op hun oppervlak om het immuunsysteem het signaal te geven: "Doe mij geen kwaad."

Het team ontdekte dat tumoren in de alvleesklier dit systeem misbruiken door hetzelfde type suiker te hechten aan een oppervlakte-eiwit dat bekend staat als integrine α3β1. Dit met suiker omhulde eiwit kan vervolgens binden aan een receptor op immuuncellen, Siglec-10 genaamd, waardoor een misleidend signaal wordt afgegeven dat de immuuncellen vertelt zich terug te trekken.

"Kort gezegd, de tumor vermomt zich als iets anders – een klassieke truc van de wolf in schaapskleren – om aan immuunbewaking te ontsnappen," legde Abdel-Mohsen uit.

Het creëren van een nieuw antilichaam:

Nadat ze dit nieuwe verbergingsmechanisme hadden ontdekt, ontwikkelden de wetenschappers van Northwestern monoklonale antilichamen die het blokkeerden. Toen ze die antilichamen in het laboratorium en in twee diermodellen gebruikten, werden immuuncellen geactiveerd en begonnen ze kankercellen op te eten. Tumoren bij behandelde muizen groeiden aanzienlijk langzamer dan bij onbehandelde controledieren.

Studiehoofdauteur Mohamed Abdel-Mohsen in zijn laboratorium aan de Northwestern University Feinberg School of Medicine in Chicago. 

Credit: Northwestern University.

Het maken van die antilichamen was geen sinecure. "Bij het maken van een antilichaam test je zogenaamde hybridomen, cellen die antilichamen produceren. We hebben er duizenden gescreend voordat we er een vonden die werkte," aldus Abdel-Mohsen.

De volgende stap, zei hij, is het combineren van het antilichaam met de huidige chemotherapie- en immunotherapiebehandelingen. "Er is een sterke wetenschappelijke onderbouwing om aan te nemen dat combinatietherapie ons in staat zal stellen ons uiteindelijke doel te bereiken: volledige remissie", zei hij. "We willen niet slechts een tumorreductie van 40% of een vertraging van de groei. We willen de kanker volledig verwijderen."

Op weg naar klinische tests:

Abdel-Mohsen zei dat zijn team het antilichaam nu aan het verfijnen is voor gebruik bij mensen en zich voorbereidt op vroege veiligheids- en doseringsstudies. Tegelijkertijd testen ze het in combinatie met chemotherapie en immunotherapie en ontwikkelen ze een bijbehorende test om te bepalen welke tumoren van patiënten afhankelijk zijn van deze op suiker gebaseerde route, zodat artsen de juiste patiënten aan de juiste therapie kunnen koppelen.

Studieauteurs Abdel-Mohsen en Pratima Saini in het laboratorium van Abdel-Mohsen aan de Northwestern University Feinberg School of Medicine in Chicago.

 Credit: Northwestern University.

Abdel-Mohsen schat dat het ongeveer vijf jaar kan duren voordat een dergelijke therapie beschikbaar is voor patiënten, als de vooruitgang volgens plan doorgaat.

De bevindingen zouden verder kunnen reiken dan alleen alvleesklierkanker, zei hij. "We vragen ons nu af of dezelfde truc met de suikerlaag ook voorkomt bij andere moeilijk te behandelen kankersoorten, zoals glioblastoom, en bij niet-kankergerelateerde aandoeningen waarbij het immuunsysteem wordt misleid."

Het laboratorium van Abdel-Mohsen richt zich op het groeiende vakgebied van de glyco-immunologie, dat bestudeert hoe suikers het immuunsysteem reguleren. "We staan ​​nog maar aan het begin van dit vakgebied", zei hij. "Hier bij Northwestern zijn we in staat om deze op suikers gebaseerde inzichten om te zetten in concrete behandelingen voor kanker, infectieziekten en ouderdomsgerelateerde aandoeningen."

Dit Artikel is vertaalt uit het Engels.