Onderzoekers van het MD Anderson Cancer Center van de Universiteit van Texas hebben een nieuwe biomarker, TTF-1, geïdentificeerd die voorspellend was voor de overlevingsuitkomsten van patiënten met gevorderde KRAS G12C-gemuteerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC), na behandeling met de KRAS -gerichte therapie , sotorasib.

 

Resultaten van het onderzoek, vandaag gepubliceerd in Nature Medicine , lieten zien dat patiënten met longtumoren die lage TTF-1-niveaus tot expressie brengen slecht reageerden op sotorasib – met een mediane progressievrije overleving (PFS) van 2,8 maanden en een mediane algehele overleving (OS) van 4,5 maanden – terwijl patiënten met tumoren die hoge TTF-1-niveaus tot expressie brengen een mediane PFS hadden van 8,1 maanden en een mediane OS van 16 maanden.

 

 

Ferdinandos Skoulidis, MD, Ph.D.

 

 

 

 

"Omdat TTF-1-testen routinematig worden uitgevoerd bij de diagnose van longkanker, biedt het artsen een direct hulpmiddel om te identificeren welke patiënten baat kunnen hebben bij sotorasib en welke patiënten mogelijk een alternatieve of intensievere behandelmethode nodig hebben", aldus hoofdauteur Ferdinandos Skoulidis, MD, PhD , universitair hoofddocent Thoracale/Hoofd-Hals Medische Oncologie . "Onze bevindingen ondersteunen het gebruik van biomarkers om zorg te personaliseren en kunnen richting geven aan de precieze toepassing van combinatiestrategieën met KRAS-remmers."

 

KRAS is de meest voorkomende oncogene driver bij niet-plaveiselcelcarcinoom (NSCLC) en blijkt bij 25% tot 30% van de patiënten gemuteerd te zijn.

 

 Sotorasib is een gerichte therapie die is ontworpen om het gemuteerde KRAS G12C-eiwit te blokkeren, dat voorkomt in ongeveer 13% van de longadenocarcinomen, het meest voorkomende type NSCLC. Sotorasib werd in 2021 goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA) op basis van de resultaten van de CodeBreaK 100- studie. Het was de eerste directe KRAS-remmer die goedkeuring van de regelgevende instanties kreeg.

 

In deze studie werden 317 biomarker-evalueerbare patiënten met eerder behandeld gevorderd KRAS G12C‒gemuteerd NSCLC bekeken die betrokken waren bij de klinische studie CodeBreaK 200 en 112 biomarker-evalueerbare patiënten die behandeld werden in de klinische studie CodeBreaK 100.

 

Daarnaast ontdekten onderzoekers dat de tumormicro-omgeving – het immuunlandschap rondom kankercellen – mogelijk ook een rol speelt in de werking van sotorasib. Eén subgroep patiënten had "immuunkoude" tumoren die de expressie van het immuuncontrolepunteiwit PD-L1 misten, maar die beter reageerden op sotorasib dan op chemotherapie. Deze tumoren reageren doorgaans minder goed op immunotherapie.

 

"Deze bevinding is bemoedigend, omdat het suggereert dat zelfs patiënten die niet reageren op immunotherapie, toch baat kunnen hebben bij sotorasib", aldus Skoulidis. "Het opent ook de deur naar het onderzoeken van combinatiebehandelingen, zoals het combineren van sotorasib met chemotherapie om de resultaten voor nog meer patiënten te verbeteren."

 

Onderzoekers konden ook aantonen dat snelle verwijdering van circulerend tumor-DNA (ctDNA) – kleine fragmenten DNA uit de tumor die in het bloed worden aangetroffen – na het starten van sotorasib gepaard ging met aanzienlijk betere resultaten. Patiënten met detecteerbaar KRAS G12C-ctDNA tijdens de behandeling hadden een verhoogd risico op progressie in vergelijking met patiënten met ctDNA-verwijdering.

 

Bij sommige patiënten daalden de ctDNA-niveaus al na acht dagen behandeling. Dit suggereert dat artsen met een eenvoudige bloedtest snel kunnen vaststellen wie baat heeft bij de therapie.

 

Dit werk brengt de precisiegeneeskunde voor patiënten met KRAS-gemuteerd NSCLC aanzienlijk vooruit. Toekomstige studies zullen zich richten op het verder verfijnen van de responsvoorspelling op RAS-remmers voor patiënten met TTF-1-expressieve tumoren en op het identificeren van de meest veelbelovende combinatiestrategieën voor patiënten met een slechte prognose bij wie TTF-1-expressie ontbreekt.

 

Beperkingen van het onderzoek waren onder meer onvolledige biomarkergegevens voor sommige patiënten, de mogelijke timing van de gegevensanalyse en de grootte van het ctDNA-panel.

 

 

 

Deze studie werd gefinancierd door Amgen Inc. Een volledige lijst van de meewerkende auteurs en hun bekendmakingen is hier te vinden .