• Ovariumcarcinoom is moeilijk te behandelen en de behandelingsopties zijn beperkt

• Patiënten met specifieke PPP2R1A-mutaties in hun tumoren overleefden aanzienlijk langer na immunotherapiebehandeling

• Volgens laboratoriumonderzoeken kan het richten op PPP2R1A de reacties nog verder verbeteren

• Uit onderzoek is gebleken dat PPP2R1A een belangrijke voorspellende biomarker en mogelijk doelwit is voor de behandeling van meerdere soorten kanker.

Patiënten met ovariumcarcinoom (OCCC) bij wie de tumoren specifieke mutaties in het PPP2R1A-gen hebben, blijken een betere overleving te hebben na immunotherapie vergeleken met patiënten zonder deze mutaties, zo blijkt uit onderzoek van het MD Anderson Cancer Center van de Universiteit van Texas.

De bevindingen, vandaag gepubliceerd in Nature , suggereren dat PPP2R1A-mutaties een waardevolle biomarker kunnen zijn voor het bepalen van de behandeling van dit moeilijk te behandelen subtype eierstokkanker. Ze kunnen tevens een nieuw therapeutisch doelwit bieden om de resultaten bij meerdere soorten kanker verder te verbeteren.

Uit de resultaten van het onderzoek bleek dat patiënten met PPP2R1A-gemuteerd OCCC een mediane algehele overleving (OS) hadden van meer dan vijf jaar (66,9 maanden) na immunotherapiebehandeling, vergeleken met slechts 9,2 maanden voor patiënten zonder deze mutatie.

Amir Jazaeri, MD

"De ontwikkeling van effectieve immunotherapieën voor eierstokkanker, inclusief zeldzame subtypes zoals heldercellig ovariumcarcinoom, blijft een belangrijke onvervulde klinische behoefte", aldus co-senior auteur Amir Jazaeri, MD , hoogleraar Gynaecologische Oncologie en Reproductieve Geneeskunde . "Onze studie is de eerste die het klinische belang van PPP2R1A-mutaties aantoont en opent de deur naar nieuwe strategieën die veel meer patiënten ten goede kunnen komen."

In een fase II-studie onderzochten onderzoekers de uitkomsten van een cohort van 34 patiënten met therapieresistent OCCC die behandeld waren met een combinatie van immuuncheckpointremmers – durvalumab en tremelimumab. Op basis van hun bevindingen bij OCCC keken experts ook naar twee aanvullende onafhankelijke cohorten, één bestaande uit patiënten met baarmoederkanker en de andere met meer dan 9.000 patiënten met meerdere kankertypen die immunotherapie kregen. Analyses bevestigden de verbeterde OS na immunotherapie bij patiënten met PPP2R1A-tumormutaties.

Tegelijkertijd toonde laboratoriumonderzoek aan dat het richten op PPP2R1A, zowel in vitro als in vivo, ook geassocieerd was met een verbeterde respons op immunotherapie, wat wijst op een causaal verband. Dit wijst er ook op dat therapieën gericht op PPP2R1A en de bijbehorende moleculaire pathway van proteïnefosfatase 2A (PP2A) aan immunotherapie kunnen worden toegevoegd om de resultaten verder te verbeteren.

"We hebben niet alleen een nieuwe biomarker bij eierstokkanker geïdentificeerd, maar we hebben ook overlevingsvoordelen bij andere soorten kanker bevestigd", aldus Jazaeri. "Aangezien PPP2R1A-mutaties relatief zeldzaam zijn, denken we dat dezelfde voordelen mogelijk zijn door de PPP2A-route te beïnvloeden met medicijnen. We evalueren dit momenteel in een klinische studie bij MD Anderson."

Het onderzoek is het resultaat van een doorlopende samenwerking tussen meerdere disciplines, onder leiding van de co-senior auteurs Jazaeri; Linghua Wang, MD, Ph.D. , universitair hoofddocent Genomische Geneeskunde en geassocieerd lid van het James P. Allison Institute en focusgebied mede-leider met het Institute for Data Science in Oncology ; en Rugang Zhang, Ph.D. , voorzitter van Experimentele Therapeutica .

Dit onderzoek werd mede geleid door de eerste auteurs Yibo Dai en Minghao Dang, Ph.D., van het Wang-laboratorium ; Anne Knisely, MD, fellow in gynaecologische oncologie en reproductieve geneeskunde; en Mitsutake Yano, MD, Ph.D., postdoctoraal onderzoeker in het Zhang-laboratorium . Een volledige lijst van de meewerkende auteurs en hun publicaties is te vinden in het artikel .

Deze studie werd ondersteund door subsidies van de National Institutes of Health/National Cancer Institute (T32 CA101642, R01CA202919, R01CA239128, R01CA243142, R01CA260661, R01CA276569, P50CA281701 en P50CA272218, K07CA201013), Dunwoody-Reese Philanthropic, MD Anderson's Ovarian Cancer Moon Shot, het Amerikaanse Ministerie van Defensie (OC190181, OC210124, OC180193), het Cancer Prevention and Research Institute of Texas, Pennsylvania Department of Health CURE Funds, het Robert I. Jacobs Fund van The Philadelphia Foundation, de American Cancer Society (CA281701) en de Frank McGraw Memorial Chair in Cancer Research.

Dit Artikel is vertaalt uit het Engels.