Onderzoekers van het Prinses Máxima Centrum hebben in het laboratorium een innovatieve therapeutische strategie gevonden tegen een agressieve vorm van acute lymfatische leukemie (ALL). Ze ontdekten ook hoe de mechanismen achter deze strategie werken. Daarmee leggen ze de basis voor vervolgonderzoek naar bestaande medicijnen die op dit werkingsmechanisme aangrijpen.

Acute lymfatische leukemie is de meest voorkomende vorm van kanker bij kinderen. Jaarlijks krijgen ongeveer 110 kinderen in Nederland deze diagnose. De meeste kinderen genezen, maar  voor kinderen met een zogenaamde TP53-afwijkingen in het DNA zijn de vooruitzichten vaak minder gunstig. Hun leukemiecellen reageren minder goed op bestaande behandelingen, waaronder chemotherapie en celtherapie met CAR T-cellen. Startpunten voor de ontwikkeling van nieuwe behandelingen zijn daarom hard nodig.

Alternatieve route naar celdood:

Onderzoekers uit de Van Leeuwen groep van het Prinses Máxima Centrum en de faculteit Diergeneeskunde van de Universiteit Utrecht ontdekten een nieuwe therapeutische strategie. Hierbij namen ze cruciale bouwstenen voor de leukemiecellen weg én schakelden ze het herstelsysteem in de cellen uit. Deze strategie werd in twee experimentele medicijnen samengebracht en daarna getest in het lab.

Kari Grünewald is promovedus in de Van Leeuwen groep en voerde dit onderzoek uit: ‘Leukemiecellen met de TP3-afwijkingen ontsnappen vaak aan behandelingen. Door ze tegelijkertijd essentiële bouwstenen te ontnemen én hun herstelmechanisme uit te schakelen, zagen we dat de cellen verdwenen.’

De belangrijkste uitkomst van het onderzoek is de ontdekking van het onderliggende werkingsmechanisme. De geteste medicijncombinatie is namelijk niet geschikt voor gebruik in de kliniek. Met de nieuwe kennis gaan de onderzoekers op zoek naar bestaande, al goedgekeurde medicijnen die dezelfde route benutten. Dit vervolgonderzoek is al in voorbereiding.

Onderzoekgroepsleider dr. Frank van Leeuwen leidde het onderzoek samen met Celia Berkers van Universiteit Utrecht: ‘Dit is preklinisch onderzoek. We hebben geen nieuwe behandeling ontwikkeld, maar een nieuw aangrijpingspunt gevonden dat de ontwikkeling van betere behandelingen voor kinderen met deze moeilijk behandelbare vorm van leukemie dichterbij brengt.’

De resultaten van het onderzoek verschenen onlangs in vakblad Hemasphere. Dit onderzoek werd mogelijk dankzij financiering vanuit KWF. 

DHODH- en ATR-remmers:

De studie richt zich op TP53-deficiënte acute lymfatische leukemie (ALL), een subtype dat vaak slecht reageert op bestaande behandelingen doordat de zogenaamde p53-route voor celdood niet meer functioneert. 

De onderzoekers onderzochten het effect van de DHODH remmer Orludodstat. Deze verstoort de aanmaak van nucleotiden en de energiehuishouding van de cel. Dit zijn processen waar sneldelende leukemiecellen sterk afhankelijk van zijn. Op basis van een drug screen combineerden zij Orludodstat met de ATR-remmer Berzosertib. Die combinatie bleek effectief tegen leukemiecellen in celmodellen en muizen, ongeacht de TP53-status. 

Om de achterliggende mechanismen te begrijpen onderzochten dr. Marjolein Kes, postdoc-onderzoeker in de Drost groep, en Grünewald veranderingen in de transcriptie en het metabolisme van de leukemiecellen. Ze zagen dat de metabole verstoring de zogenaamde Integrated Stress Response activeert. Dit dwingt de cel tot de aanmaak van de transcriptie factor ATF4. Normaalgesproken stelt dit eiwit cellen in staat zich aan te passen aan tijdelijke stress. Langdurige activering door de combinatietherapie zorgt er evenwel voor dat ATF4 cellen aanzet tot ferroptose, een vorm van celdood.

Dankzij het ontrafelen van het onderliggende werkingsmechanisme wordt nu een vervolgonderzoek opgezet. Van Leeuwen: ‘Dit biedt aanknopingspunten om bestaande, al goedgekeurde medicijnen die dezelfde stressroute beïnvloeden verder te onderzoeken. En hopelijk in de toekomst wat we nu in het lab hebben gevonden toe te passen in de kliniek.'

Bron: www.prinsesmaximacentrum.nl