Onderzoek onthult waarom sommige kankertherapieën niet bij alle patiënten werken.
Anne Trafton | MIT Nieuws.
Een alternatieve overlevingsroute kan tumorcellen helpen resistentie te ontwikkelen tegen bepaalde longkankermedicijnen en andere geneesmiddelen. Het combineren van therapieën kan een oplossing bieden.
Geneesmiddelen die enzymen genaamd tyrosinekinasen blokkeren, behoren tot de meest effectieve doelgerichte therapieën tegen kanker. Ze werken echter doorgaans slechts bij 40 tot 80 procent van de patiënten die er naar verwachting op zouden reageren.
In een nieuwe studie hebben onderzoekers van MIT ontdekt waarom die medicijnen niet in alle gevallen werken: veel van deze tumoren hebben een alternatieve overlevingsroute geactiveerd waardoor ze kunnen blijven groeien wanneer de beoogde route wordt uitgeschakeld.
"Dit lijkt ingebouwd te zijn in de cellen en lijkt een cruciale overlevingsroute in kankercellen te activeren", zegt Forest White, de Ned C. en Janet C. Rice hoogleraar biologische technologie aan MIT. "Deze route zorgt ervoor dat de cellen resistent zijn tegen een breed scala aan therapieën, waaronder chemotherapie."
Bovendien ontdekten de onderzoekers dat ze die medicijnresistente kankercellen konden doden door ze te behandelen met zowel een tyrosinekinaseremmer als een medicijn dat zich richt op het alternatieve afbraakpad. Klinische studies zijn nu ga underway om een dergelijke combinatie te testen bij longkankerpatiënten.
White is de hoofdauteur van de studie, die deze week verschijnt in de Proceedings of the National Academy of Sciences . Cameron Flower, PhD '24, die nu postdoc is aan het Dana-Farber Cancer Institute en het Boston Children's Hospital, is de hoofdauteur van het artikel.
Tumoroverleving:
Tyrosinekinasen spelen een rol in veel signaalroutes die cellen in staat stellen input uit de externe omgeving te ontvangen en om te zetten in een reactie zoals groei of deling. Er zijn ongeveer 90 typen van deze kinasen in menselijke cellen, en veel ervan zijn overactief in kankercellen.
"Deze kinases zijn erg belangrijk voor het reguleren van celgroei en mitose, en het stimuleren van de cel om van een niet-delende naar een delende toestand te gaan, hangt af van de activiteit van een groot aantal verschillende tyrosinekinases", zegt Flower. "We zien veel mutaties en overexpressie van deze kinases in kankercellen."
Tot deze kankerverwekkende kinases behoren EGFR en BCR-ABL. Veel kankermedicijnen die zich op deze kinases richten, waaronder imatinib (Gleevec), zijn goedgekeurd voor de behandeling van leukemie en andere vormen van kanker. Deze medicijnen zijn echter niet effectief voor alle patiënten bij wie de tumoren een overexpressie van tyrosinekinases vertonen – een fenomeen dat kankeronderzoekers al lange tijd voor een raadsel stelt.
Dat lager dan verwachte succespercentage motiveerde het MIT-team om deze medicijnen te onderzoeken en te proberen te achterhalen waarom sommige tumoren er niet op reageren.
Voor dit onderzoek bestudeerden de onderzoekers zes verschillende kankercellijnen, afkomstig van longkankerpatiënten. Ze kozen twee cellijnen met EGFR-mutaties, twee met mutaties in een tyrosinekinase genaamd MET en twee met mutaties in een tyrosinekinase genaamd ALK. Elk paar bestond uit één cellijn die goed reageerde op de tyrosinekinaseremmer die zich richtte op de overactieve route en één cellijn die dat niet deed.
Met behulp van een techniek genaamd fosfoproteomics konden de onderzoekers de signaalroutes analyseren die actief waren in elk van de cellen, vóór en na de behandeling. Fosfoproteomics wordt gebruikt om eiwitten te identificeren waaraan een fosfaatgroep is toegevoegd door een kinase. Dit proces, bekend als fosforylering, kan het doeleiwit activeren of deactiveren.
De analyse van de onderzoekers toonde aan dat de medicijnen in alle kankercellen naar behoren werkten. Zelfs in resistente cellen schakelden de medicijnen de signalering door hun doelwitkinase uit. In de resistente cellen was echter al een alternatief netwerk geactiveerd, waardoor de cellen ondanks de behandeling konden overleven.
"Zelfs voordat de therapie begint, bevinden de cellen zich in een toestand waarin ze van nature resistent zijn tegen het medicijn," zegt Flower.
Dit overlevingsnetwerk bestaat uit signaalroutes die worden gereguleerd door een ander type kinases, bekend als SRC-familiekinases. Activering van dit netwerk lijkt kankercellen te helpen prolifereren en mogelijk te migreren naar nieuwe locaties in het lichaam. Naast longkanker hebben onderzoekers van White's lab ook SRC-familiekinases geactiveerd aangetroffen in melanoomcellen , waar ze eveneens een rol spelen bij resistentie tegen geneesmiddelen, en in glioblastoom, een vorm van hersenkanker.
"Omdat remmers van SRC-kinasen ook geneesmiddelen zijn, suggereert het onderzoek dat het combineren van remmers van drijvende oncogenen met SRC-remmers het aantal patiënten dat baat zou hebben, zou kunnen vergroten. Deze strategie verdient het om in nieuwe klinische studies te worden getest", aldus Benjamin Neel, hoogleraar geneeskunde aan de NYU Grossman School of Medicine, die niet bij de studie betrokken was.
Deze bevindingen zouden ook kunnen verklaren waarom sommige patiënten die aanvankelijk goed reageren op tyrosinekinaseremmers later toch weer tumoren krijgen; de cellen activeren mogelijk hetzelfde overlevingsmechanisme, maar pas enige tijd na de eerste behandeling.
Het bestrijden van weerstand:
De onderzoekers ontdekten ook dat de behandeling van de resistente cellen met zowel een tyrosinekinaseremmer als een medicijn dat SRC-familiekinasen remt, leidde tot een veel hogere celdood. Toevallig loopt er momenteel een klinische studie naar de combinatie van een tyrosinekinaseremmer genaamd osmertinib en een SRC-remmer bij patiënten met longkanker. Het MIT-team hoopt nu samen met hetzelfde farmaceutische bedrijf een vergelijkbare studie op te zetten bij patiënten met alvleesklierkanker.
De onderzoekers toonden ook aan dat ze fosfoproteomics konden gebruiken om biopsiemonsters van patiënten te analyseren en te zien welke cellen de SRC-routes al geactiveerd hebben.
"We zijn erg benieuwd naar deze klinische onderzoeken en hoe goed patiënten het doen met deze combinaties. En ik denk echt dat tyrosinefosfoproteomics een belangrijke rol kan spelen bij klinische besluitvorming," aldus White.
Deze therapie zou ook nuttig kunnen zijn voor patiënten van wie de tumoren aanvankelijk gevoelig zijn voor tyrosinekinaseremmers, maar later resistent worden door de activering van SRC-routes.
"Sommige gevoelige cellen zijn in staat om dit overlevingsmechanisme te activeren en te overleven, wat de resterende ziekte zou kunnen verklaren die na de behandeling nog aanwezig is", zegt White. "Een interessante vraag is of we de therapie voor vrijwel iedereen kunnen verbeteren, ongeacht of hun tumoren intrinsieke of adaptieve resistentie hebben?"