Slimme MRI-middelen combineren kankerbeeldvorming en -therapie in één platform.
Foto: Tonpor Kasa/Getty Images.
Onderzoekers van NYU Abu Dhabi hebben op mangaan gebaseerde moleculen ontwikkeld die kankerdetectie en -behandeling in één systeem combineren, waardoor gelijktijdige beeldvorming en therapie met behulp van magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) mogelijk is. Het onderzoek, gepubliceerd in het Journal of the American Chemical Society , beschrijft de ontwikkeling van metaal-organische structuren die stabiel blijven in gezond weefsel, maar actief worden in de tumoromgeving, waar ze zowel het MRI-contrast verbeteren als de dood van kankercellen induceren.
"Ons doel was om materialen te ontwikkelen waarmee artsen kanker duidelijk kunnen zien en tegelijkertijd kunnen behandelen", aldus hoofdauteur Farah Benyettou, PhD, onderzoeker aan NYU Abu Dhabi. "De mogelijkheid om hersentumoren met hoge precisie in beeld te brengen en gericht te behandelen is bijzonder veelbelovend."
De moleculen die de onderzoekers hebben ontwikkeld, bestaan uit mangaanionen die gecoördineerd zijn met organische raamwerken die in een verstrengelde structuur zijn gerangschikt. In tegenstelling tot conventionele geneesmiddelen, die klein en relatief eenvoudig zijn, hebben deze moleculen verstrengelde structuren die lijken op knopen en ringen. Dit ontwerp zorgt ervoor dat ze zich anders gedragen in het lichaam, waardoor zowel de beeldvorming als de therapeutische werking verbeteren.
"Metaal-organische architecturen op basis van mangaan (Mn) bieden een unieke mogelijkheid om magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) en kankertherapie te integreren binnen één enkel moleculair platform", schreven de onderzoekers. De geometrische complexiteit en het elektropositieve, pH-labiele coördinatiekader zorgen ervoor dat de moleculen intact blijven in normaal weefsel, maar uiteenvallen wanneer ze worden blootgesteld aan de zure microomgeving van de tumor.
Dit pH-gevoelige gedrag is de sleutel tot hun dubbele functie. In gezond weefsel behouden de moleculen hun stabiliteit en beperken ze ongewenste neveneffecten. Eenmaal in tumoren, waar de zuurgraad verhoogd is, geven ze Mn2+-ionen af. Deze ionen versterken T1-gewogen MRI-signalen, waardoor tumoren beter zichtbaar worden, en activeren tegelijkertijd biologische processen die leiden tot de dood van kankercellen. De onderzoekers schreven dat dit proces culmineert in "lysosomale verzuring, pH-gestuurde afbraak, Mn2+-afgifte, ROS-accumulatie en caspase-afhankelijke apoptose", waarmee hun beeldvormingsvermogen direct gekoppeld wordt aan therapeutische werking.
Het nieuwe molecuulontwerp bouwt voort op eerder onderzoek naar op mangaan gebaseerde beeldvormingsmiddelen en topologische chemie. De onderzoekers merkten op dat conventionele contrastmiddelen op basis van gadolinium veiligheidsbeperkingen hebben, waaronder toxiciteit en accumulatie in weefsels, terwijl eerdere mangaanmiddelen een gebrek aan stabiliteit en tumorgerichte werking vertoonden. "Deze nadelen onderstrepen de noodzaak van de volgende generatie Mn-platforms met verbeterde stabiliteit en tumorspecificiteit", schreven de onderzoekers. In eerdere studies hadden de onderzoekers van NYU Abu Dhabi aangetoond dat metaal-getemplateerde klaverbladknopen apoptose konden induceren in geneesmiddelresistente kankercellen, een bevinding die hun inspanningen stimuleerde om therapeutische activiteit te integreren met een beeldvormingsmiddel.
Om de nieuwe moleculen te evalueren, voerde het team zowel in vitro als in vivo experimenten uit, gericht op glioblastoom. In celstudies vertoonden Mn-TK en Mn-BR selectieve toxiciteit ten opzichte van kankercellen, terwijl normale cellen gespaard bleven. In diermodellen accumuleerden de moleculen in tumoren, produceerden ze een sterk MRI-contrast en remden ze de tumorgroei.
Een belangrijke bevinding van de studie was dat zowel Mn-TK als Mn-BR de bloed-hersenbarrière konden passeren en zich konden ophopen in glioblastoomtumoren. Dit is van oudsher een grote beperking van MRI-contrastmiddelen, die er vaak niet in slagen tumoren in de hersenen in beeld te brengen.
De implicaties voor de klinische zorg omvatten de mogelijkheid om afzonderlijke diagnostische en therapeutische stappen te vervangen door één enkele interventie. Door beeldvorming en behandeling te combineren, zouden de moleculen kunnen zorgen voor vroegere detectie, nauwkeurigere tumorafbakening en gerichte therapie met minder bijwerkingen. Het op mangaan gebaseerde ontwerp biedt mogelijk ook een veiliger alternatief voor gadolinium, dat langdurige retentie en toxiciteit kan veroorzaken.
"Dit werk introduceert een generaliseerbare strategie voor het ontwerpen van op mangaan gebaseerde theranostische middelen door topologische coördinatiechemie te integreren met instelbare lipofiliteit en elektrostatica", aldus de onderzoekers. Ze voegden eraan toe dat deze methode gebruikt zou kunnen worden om aanvullende middelen te ontwikkelen die zijn afgestemd op verschillende soorten kanker of beeldvormingsbehoeften.
De volgende stappen voor het team omvatten verdere evaluatie van de veiligheid, optimalisatie van het moleculaire ontwerp en studies ter ondersteuning van klinische toepassing. De onderzoekers beschouwen Mn-TK en Mn-BR als veelbelovende kandidaten vanwege hun combinatie van tumorgerichte werking, beeldvormingsprestaties en therapeutische activiteit. Vervolgonderzoek zal zich waarschijnlijk richten op het verfijnen van deze eigenschappen en het beoordelen van hun prestaties in aanvullende ziektemodellen.