Auteur: Joop Soesan  - israelnieuws.nl

Dr. Ken Xie, Dr. Fadi Sheban en Dr. Truong San Phan.

Foto Weizmann Institute.

Onderzoekers van het Weizmann Institute of Science hebben een belangrijk gen geïdentificeerd dat als een 'hoofdschakelaar' fungeert in immuuncellen die macrofagen worden genoemd, waardoor tumoren het immuunsysteem kunnen overnemen en kankergroei wordt bevorderd, blijkt uit het persbericht, waar ook Ynet een artikel over heeft geschreven.

Hun ontdekking, woensdag gepubliceerd in het tijdschrift Cancer Cell, zou de weg kunnen vrijmaken voor een nieuwe klasse kankerbehandelingen, met name voor blaaskanker, een van de meest voorkomende, maar therapeutisch gezien minst behandelde vormen van de ziekte.

"Om te groeien, moeten kankertumoren het immuunsysteem gebruiken voor hun behoeften", aldus prof. Ido Amit van de afdeling Systeemimmunologie van Weizmann, die het onderzoek leidde. "Door dit te doen, beschermen de tumoren zichzelf tegen de 'nare' kant van de macrofagen en activeren ze ook macrofaagfuncties die hen helpen groeien, zoals het onderdrukken van de activiteit van andere immuunceltypen en het stimuleren van de groei van bloedvaten om de tumor van zuurstof te voorzien."

Macrofagen, die Amit omschreef als een "Zwitsers zakmes" van het immuunsysteem, kunnen wisselen tussen rollen: tumoren aanvallen of hun overleving bevorderen. De meeste solide tumoren benutten deze flexibiliteit om macrofagen om te zetten in kankerondersteunende middelen. Recente studies hebben de activeringsmodus van tumormacrofagen in verband gebracht met de resultaten bij patiënten, wat wereldwijd de inspanningen stimuleert om ze te herprogrammeren voor hun antikankerrol.

"Die pogingen mislukten omdat ze macrofagen in twee zeer algemene categorieën verdeelden: protumor en antitumor", aldus Amit. "Tegenwoordig weten we dat deze categorisering veel van de complexiteit van de macrofaagfunctie over het hoofd ziet."

De Tekst gaat verder onder de Foto: 

Een blaaskankercel. 

Foto Weizmann Institute.

Op zoek naar een meer genuanceerd inzicht begon het Weizmann-team – onder leiding van Dr. Fadi Sheban – met het analyseren van macrofaagdatasets uit menselijke tumormonsters. Ze identificeerden 120 genen waarvan wordt vermoed dat ze het protumorgedrag van macrofagen aansturen.

Om de meest cruciale genen te identificeren, gebruikten de onderzoekers CRISPR-Cas9-genbewerking in combinatie met geavanceerde single-cell sequencing. Ze creëerden een platform om systematisch elk van de 120 genen één voor één te verwijderen uit individuele macrofaagcellen, waarmee ze in totaal meer dan 100.000 bewerkte cellen sequensten.

"Met behulp van ons nieuw ontwikkelde platform konden we de effecten van alle 120 verdachte genen op de functie van individuele macrofaagcellen bestuderen", aldus Sheban.

Maar de data waren complex en aanvankelijk verwarrend. "Het was een complete chaos. In eerste instantie konden we niet bepalen welke genen het belangrijkst waren en welke macrofaagactiviteit ze controleerden", herinnert hij zich.

Om de gegevens te ordenen, gebruikte het team een ​​deep learning-tool genaamd MrVI, ontwikkeld door prof. Nir Yosef van dezelfde afdeling. MrVI creëerde een functionele kaart van de genactiviteit, die liet zien hoe elke regulerende schakelaar het gedrag van macrofagen beïnvloedde en hoe die effecten zich tot elkaar verhielden.

"Met behulp van MrVI konden we achterhalen welke gendeleties de functies van de macrofagen zodanig veranderden dat ze de tumor konden bestrijden", aldus Sheban.

De Tekst gaat verder onder de Foto: 

Prof. Nir Yosef.

 Foto Weizmann Instituut.

Eén gen viel op: Zeb2. Het team ontdekte dat Zeb2 fungeert als een globale regulator, die alle protumorfuncties activeert en alle antitumorfuncties uitschakelt. "We begrepen dat een macrofaag met een Zeb2 alle protumorfuncties activeert en alle antitumorprogramma's deactiveert, en dat het uitschakelen van dit gen precies het tegenovergestelde bereikt", voegde Sheban eraan toe. "Met andere woorden, we hebben de belangrijkste schakelaar gevonden om macrofagen te herprogrammeren zodat ze kanker bestrijden."

Verdere analyse onthulde hoe Zeb2 werkt. "Zeb2 opent alle protumorgenen in de macrofagen en sluit alle antitumorgenen. Door het te verwijderen, kunnen we het tegenovergestelde effect bereiken", voegde hij eraan toe.

Labexperimenten en muismodellen bevestigden de bevindingen. Het uitschakelen van Zeb2 herprogrammeerde macrofagen tot kankerbestrijders. "We hebben ook nog een analyse uitgevoerd van gegevens van menselijke patiënten en ontdekt dat patiënten met een hoge Zeb2-expressie een veel hoger risico lopen op agressievere kanker", merkte Sheban op.

Om de ontdekking om te zetten in een therapie, werkten de onderzoekers samen met prof. Marcin Kortylewski van het City of Hope National Medical Center in Californië. Kortylewski ontwikkelde een uniek DNA-molecuul dat speciaal ontworpen is om door macrofagen te worden opgenomen. "We gebruikten dit molecuul als lokaas en koppelden het aan een klein RNA-molecuul dat het geluid uitschakelt. Zodra het door de macrofaag wordt opgenomen, schakelt het RNA-molecuul specifiek het Zeb2-gen uit", aldus Sheban.

De therapie werd getest bij muizen met blaastumoren. Onderzoekers injecteerden het molecuul in het tumorgebied en zagen dat het de macrofagen herprogrammeerde om de kanker aan te vallen, waardoor de tumoren aanzienlijk kleiner werden.

"Het doel is nu om deze aanpak te ontwikkelen tot een nieuwe kankerbehandeling voor mensen", aldus Amit. "Onze studie heeft ook aangetoond hoe geavanceerde technologieën diepgaand en gedetailleerd inzicht kunnen bieden in de manier waarop verschillende immuunsysteemspelers functioneren bij verschillende ziekten, en hoe dit inzicht de basis kan vormen voor nieuwe therapieën voor patiënten."

Sheban leidde het onderzoek samen met Dr. Truong San Phan, Dr. Ken Xie en Dr. Florian Ingelfinger van de afdeling Systeemimmunologie van Weizmann. Het team bestond verder uit Dr. Chamutal Gur, Dr. Yuval Shapir Itai, Dr. Roberto Avellino, Dr. Paulina Chalan, Dr. Kiara Freitag, Dr. Ido Yofe, Kfir Mazuz, Dr. Rony Dahan, Prof. Nir Yosef en Dr. Assaf Weiner van de afdeling Systeemimmunologie van Weizmann; Dr. Ronnie Blecher-Gonen van het Nancy and Stephen Grand Israel National Center for Personalized Medicine; Dr. Chunsong Yu en Prof. Marcin Kortylewski van het Beckman Research Institute van het City of Hope National Medical Center; Dr. Vladimir Yutkin van het Hadassah Medical Center in Jeruzalem; Pierre Boyeau en Dr. Can Ergen-Behr van de University of California, Berkeley; Justin Hong van Columbia University in New York; en Dr. Yuxiao Liu en Dr. Kangming Chen van Nanjing GenScript Biotech Co., Nanjing, Jiangsu, China.

Het onderzoek van prof. Ido Amit wordt ondersteund door het Moross Integrated Cancer Center; de Elsie and Marvin Dekelboum Family Foundation; en de Lotte and John Hecht Memorial Foundation.

Prof. Amit is de huidige voorzitter van de Eden en Steven Romick Professorial Chair.

Bron: www.israelnieuws.nl