Verloren metabole fitheid van CAR NK-cellen is het belangrijkste mechanisme van tumorresistentie.
Studie vindt antitumoractiviteit verbeterd door CAR NK-cellen te engineeren met IL-15, waarbij meerdere infusies worden uitgevoerd.
Een nieuwe studie onder leiding van onderzoekers van het MD Anderson Cancer Center van de Universiteit van Texas ontdekte dat verlies van metabole fitheid in chimere antigeenreceptor (CAR) natural killer (NK)-cellen een cruciaal mechanisme van resistentie is, waarbij geïnfuseerde cellen geleidelijk het vermogen verliezen om te concurreren met tumorcellen voor voedingsstoffen, wat leidt tot terugval van de tumor.
De studie, vandaag gepubliceerd in Science Advances , toont aan dat het manipuleren van CAR NK-cellen om interleukine-15 (IL-15) tot expressie te brengen, de metabole fitheid van de cellen verbetert en zorgt voor een langduriger antitumorrespons. Bovendien verhoogden twee infusies van CAR NK-cellen die IL-15 tot expressie brachten de overleving in vergelijking met een enkele dosis.
Ken Chen, Ph.D.
Katy Rezvani, MD, Ph.D.
Het gezamenlijke onderzoek werd geleid door co-corresponderende auteurs Ken Chen, Ph.D. , hoogleraar Bio-informatica en Computational Biology, en Katy Rezvani, MD, Ph.D. , hoogleraar Stamceltransplantatie en celtherapie , samen met onderzoekers in de laboratoria van Chen en Rezvani .
"Het begrijpen van het resistentiemechanisme vergemakkelijkt meer gerichte ondervraging om strategieën te identificeren waarmee we deze resistentiemechanismen kunnen verminderen of omzeilen en de effectiviteit van de CAR NK-celtherapie kunnen verbeteren," zei Chen.
Als onderdeel van de preklinische studie concentreerden onderzoekers zich op genetisch gemanipuleerde NK-cellen met een CAR gericht op het CD19-tumorantigeen (CAR19). Met behulp van laboratoriummodellen van lymfoom evalueerden ze cellen die alleen CAR19, alleen IL-15 of zowel CAR19 als IL-15 tot expressie brachten om het vermogen van IL-15 om NK-cellen te activeren te onderzoeken en hun potentie en persistentie te verbeteren.
Onderzoekers observeerden de opkomst van NK-celclusters met verschillende patronen van activering, functie en metabole signatuur geassocieerd met verschillende fasen van in vivo evolutie en tumorcontrole. Interacties met de zeer metabolisch actieve tumor resulteerden in verlies van metabole fitheid in NK-cellen, dat gedeeltelijk werd overwonnen door de expressie van IL-15.
Om deze weerstand te overwinnen, ontvingen muizen 14 dagen na de eerste een tweede infusie van CAR19/IL-15 NK-cellen. De tweede infusie verhoogde het aantal functionele NK-cellen en resulteerde in langdurige uitroeiing van de tumor.
De relevantie van de preklinische bevindingen werd bevestigd in monsters van twee patiënten met lymfoïde maligniteiten die werden behandeld met CAR19/IL-15 NK-cellen als onderdeel van een recent klinisch onderzoek .
re
"Onze gegevens suggereren dat een succesvolle behandeling met behulp van CAR NK-cellen mogelijk meerdere infusies vereist om een robuuste NK-celpopulatie te bereiken die in staat is een sterke antitumorrespons op te wekken, vooral voor moeilijk te behandelen en zeer metabolisch actieve tumoren," zei Rezvani.
De toename van functionele NK-cellen met een tweede infuus biedt onderzoekers een klinisch uitvoerbare strategie om de effectiviteit van CAR NK-celtherapie te verbeteren en rechtvaardigt verder onderzoek. Onderzoekers zullen hun bevindingen blijven valideren in aanvullende tumormodellen en resistentiemechanismen bestuderen in komende klinische onderzoeken met CAR NK-cellen gericht op CD70 in solide tumoren.
Een volledige lijst van samenwerkende auteurs en hun onthullingen vindt u hier bij het volledige artikel . Het onderzoek werd gedeeltelijk ondersteund door MD Anderson's Moon Shots Program® en zijn platform voor adoptieve celtherapie . Aanvullende ondersteuning omvat de Sally Cooper Murray Chair in Cancer Research, de National Institutes of Health (1 R01 CA211044-01, 5 P01CA148600-03, U01CA247760, P50CA100632, P30CA016672), het Cancer Prevention and Research Institute of Texas (RP180466, RP180248), en het Chan Zuckerberg-initiatief.
Bron: www.mdanderson.org